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  哈醫(yī)大金焰教授團(tuán)隊(duì)發(fā)文：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤新進(jìn)展機(jī)制
  
  2023-11-24 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)金焰、吳楠共同通訊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“RPL22L1, a novel candidate oncogene promotes temozolomide resistance by activating STAT3 in glioblastoma”的研究論文，研究人員證實(shí)了RPL22L1通過(guò)激活EGFR/STAT3途徑促進(jìn)了GBM的間質(zhì)性表型、侵襲性和進(jìn)展。它可以作為GBM的STAT3抑制聯(lián)合治療的一個(gè)有前途的指標(biāo)，高表達(dá)RPL22L1的患者可以從聯(lián)合治療中獲益。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人中常見(jiàn)的侵襲性原發(fā)性腦癌，中位生存期僅為14.6個(gè)月。目前，GBM主要采用手術(shù)切除、放射治療和替莫唑胺（TMZ）化療作為一線治療。由于快速發(fā)展、腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)、治療抵抗和復(fù)發(fā)，GBM患者的預(yù)后非常慘淡。目前，GBM仍需要更多有效的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物來(lái)進(jìn)行精準(zhǔn)治療。因此，迫切需要揭示GBM發(fā)病和發(fā)展的分子機(jī)制，并確定有效的生物標(biāo)志物，為治療提供理論依據(jù)。
  
  表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是GBM的主要治療靶點(diǎn)之一。大約60%的GBM中發(fā)現(xiàn)了EGFR的變化，這會(huì)引發(fā)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和對(duì)TMZ的抵抗。然而，由于GBM的異質(zhì)性，靶向EGFR的治療是無(wú)效的，部分原因是由于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的增加。除了EGFR之外，還有許多其他分子調(diào)節(jié)因子對(duì)GBM的惡性程度和治療抵抗有貢獻(xiàn)，需要進(jìn)一步探索。例如，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）是GBM的重要致病因素，并且可以被Stattic特異性抑制。STAT3的激活與GBM的惡性程度和不良預(yù)后密切相關(guān)。但是，STAT3在GBM治療中的應(yīng)用仍需要進(jìn)一步探索。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員進(jìn)行了細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)、原位和皮下異種移植腫瘤模型，以評(píng)估RPL22L1對(duì)GBM的影響和分子機(jī)制。結(jié)果顯示，RPL22L1在GBM中表達(dá)顯著上調(diào)，并與較差的預(yù)后相關(guān)。RPL22L1過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了GBM細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、TMZ耐藥性和腫瘤形成能力，而RPL22L1敲降可以減少這些影響。研究人員發(fā)現(xiàn)RPL22L1促進(jìn)了GBM的間充質(zhì)表型，并且這些效應(yīng)的影響與EGFR / STAT3途徑密切相關(guān)。研究人員觀察到STAT3特異性抑制劑（Stattic）顯著抑制了RPL22L1的惡性功能，特別是在TMZ耐藥性方面。RPL22L1過(guò)表達(dá)增加了體內(nèi)外Stattic和TMZ聯(lián)合用藥的敏感性。此外，Stattic有效地恢復(fù)了RPL22L1誘導(dǎo)的體內(nèi)外TMZ耐藥性的敏感性。研究確定了一種新的候選癌基因RPL22L1，通過(guò)STAT3途徑促進(jìn)了GBM的惡性程度。Stattic結(jié)合TMZ療法可能是RPL22L1高表達(dá)的GBM患者的有效治療策略。
  
  RPL22L1激活EGFR/STAT3
  
  途徑以促進(jìn)GBM的惡性程度
  
  激活EGFR/STAT3途徑在GBM的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。通過(guò)檢測(cè)過(guò)表達(dá)RPL22L1的GBM細(xì)胞的Western Blot，發(fā)現(xiàn)p-EGFR和p-STAT3明顯升高。相反，在敲降RPL22L1的GBM細(xì)胞中，它們顯著減弱。為了檢測(cè)EGFR、STAT3蛋白磷酸化水平與RPL22L1在GBM中的關(guān)系，進(jìn)行了TMA的免疫組織化學(xué)分析。研究人員觀察到p-EGFR和RPL22L1（R=0.2914，P=0.0343）、p-STAT3和RPL22L1（R=0.5501，P=1e-04）之間呈正相關(guān)。此外，這些相關(guān)性也在移植瘤中得到檢測(cè)。
  
  為了進(jìn)一步確認(rèn)RPL22L1是否直接調(diào)節(jié)EGFR/STAT3途徑參與GBM的進(jìn)展，使用EGFR抑制劑Gefitinib和STAT3抑制劑Stattic處理細(xì)胞模型。采用Western Blot驗(yàn)證抑制效果。在功能實(shí)驗(yàn)中，Stattic能夠顯著降低過(guò)表達(dá)RPL22L1的細(xì)胞的存活率，但Gefitinib不能。無(wú)論是Gefitinib還是Stattic都能顯著降低過(guò)表達(dá)RPL22L1的細(xì)胞的遷移能力和侵襲能力。由RPL22L1引起的EMT相關(guān)因子N-鈣粘蛋白、Vimentin、α-SMA、Snail2和Twist1的增加以及E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白的減少被這兩種抑制劑所抑制。免疫熒光染色也證實(shí)了這兩種抑制劑抑制了RPL22L1誘導(dǎo)的N-鈣粘蛋白和Vimentin的增加。這些結(jié)果表明，RPL22L1通過(guò)激活EGFR/STAT3途徑增強(qiáng)間質(zhì)型表型并促進(jìn)GBM的進(jìn)展。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究人員證實(shí)了RPL22L1通過(guò)激活EGFR/STAT3途徑促進(jìn)了GBM的間質(zhì)性表型、侵襲性和進(jìn)展。它可以作為GBM的STAT3抑制聯(lián)合治療的一個(gè)有前途的指標(biāo)，高表達(dá)RPL22L1的患者可以從聯(lián)合治療中獲益。
  
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