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  丁顯廷/李力團隊發(fā)現(xiàn)抗腫瘤免疫治療新靶點
  
  2023-11-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，上海交通大學丁顯廷及李力共同在《Nature Communications》發(fā)表題為“SETD2 deficiency accelerates sphingomyelin accumulation and promotes the development of renal cancer”的研究論文，該研究在SETD2缺失誘導的 PKD-ccRC過渡小鼠模型中進行代謝組學、脂質(zhì)組學、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白質(zhì)組學。研究分析表明，SETD2 缺失會導致廣泛的代謝重編程事件，終導致鞘磷脂生物合成和腫瘤發(fā)生增強。臨床ccRCC患者標本進一步證實了異常代謝重編程和鞘磷脂積累。
  
  研究背景
  
  多囊腎病(PKD)是常見的腎臟疾病，由腎小管充滿液體的囊腫定義。PKD患者發(fā)展為終末期腎臟疾病的風險很高，尤其是腎細胞癌(RCC)。在所有類型的泌尿系統(tǒng)癌癥中，腎細胞癌是第二大死亡原因，占腎癌的90%以上。RCC的遺傳易感性已被證明是由參與調(diào)節(jié)細胞代謝的基因引起的，這表明腫瘤代謝轉(zhuǎn)變在RCC形成中起著關鍵作用。腎細胞癌常見的亞型是透明細胞腎細胞癌(ccRCC)，占所有診斷病例的75-80%。在形態(tài)學上，ccRCC細胞是脂質(zhì)和糖原負載的，這意味著腫瘤細胞中脂質(zhì)和糖代謝的改變，使ccRCC成為以代謝重編程為特征的惡性腫瘤的典型代表。具有里程碑意義的ccRCC TCGA分析強調(diào)了代謝改變在ccRCC進展中的關鍵作用。因此，致癌代謝已成為ccRCC的中心特征。
  
  組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SET-domain-containing 2 (SETD2)是ccRCC中常發(fā)生突變的基因之一，在ccRCC發(fā)生進展過程中對功能通路的表觀遺傳調(diào)控起重要作用。SETD2參與多種染色質(zhì)生物學過程，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷修復、組蛋白修飾串擾、交替剪接和非組蛋白靶點甲基化。SETD2的突變或功能缺失導致腫瘤蛋白功能失調(diào)，進一步導致腫瘤發(fā)生、進展、化療耐藥和不良預后。作為一種甲基轉(zhuǎn)移酶，SETD2具有通過表觀遺傳調(diào)控或蛋白質(zhì)修飾來調(diào)節(jié)細胞信號傳導和代謝反應的能力。然而，SETD2在PKD向ccRCC轉(zhuǎn)變過程中的分子機制尚不清楚。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  為了更好地了解SETD2在RCC進展中腫瘤代謝中的作用，研究人員基于轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、脂質(zhì)組學和代謝組學的綜合分析，系統(tǒng)地研究了SETD2在PKD-ccRCC轉(zhuǎn)化中的功能。在本研究中，Setd2基因敲除后，觀察到碳水化合物吸收、糖酵解、脂質(zhì)生物合成、鞘脂代謝、TCA循環(huán)和氨基酸代謝的失調(diào)。據(jù)報道，這些代謝途徑的改變可促進腫瘤的生長、進展和轉(zhuǎn)移，這與ccRCC細胞是脂質(zhì)和糖原負載的觀點一致。因此，本研究結果表明SETD2與ccRCC的代謝重編程之間存在很強的關系。
  
  在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了SETD2缺陷ccRCC中SM的異常生物合成。SM在調(diào)節(jié)細胞增殖/存活、遷移和炎癥等信號轉(zhuǎn)導方面的功能已被提出。這些功能主要與SM在質(zhì)膜、高爾基體或細胞核中的存在有關。越來越多的證據(jù)表明，肺癌、結腸癌、前列腺癌、乳腺癌和腎癌與SM含量及其代謝酶有關，證實了癌細胞上SM含量超標與惡性程度有關。因此，本研究揭示了SETD2缺陷對SM介導的生化功能產(chǎn)生關鍵影響的機制，并終促進了PKD向ccRCC的轉(zhuǎn)變。
  
  在本研究中，當SETD2缺乏時，代謝基因上的H3K36me3修飾發(fā)生了改變(針對H3K36me3的ChIP-seq測定)， 31.87%的改變的代謝蛋白在其基因體上的H3K36me3修飾發(fā)生了變化。此外，SETD2甲基轉(zhuǎn)移酶突變體缺乏對鞘磷脂的調(diào)節(jié)。該分析表明，setd2介導的H3K36me3修飾涉及代謝蛋白的改變和鞘磷脂積累。此外，現(xiàn)有文獻也認為SETD2能夠通過修飾非組蛋白底物，如STAT114和α-微管蛋白15來調(diào)節(jié)生物過程。在PKD-ccRCC轉(zhuǎn)變過程中，SETD2是否通過與這些蛋白相互作用并甲基化它們來調(diào)節(jié)腫瘤代謝仍有待確定。
  
  在本研究中，肉豆蔻素可以緩解Setd2基因敲除引起的腫瘤癥狀。這一發(fā)現(xiàn)表明SETD2可能是代謝治療的一個有希望的靶點。肉豆蔻素是絲氨酸-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(SPT)的選擇性抑制劑，可阻斷SM的新生生物合成。SPT在脂質(zhì)組中作為代謝響應的“開關”，肉豆蔻素對SPT的抑制已被用來抑制包括HCT116、A549和肝癌在內(nèi)的腫瘤生長。此外，包括SM在內(nèi)的細胞表面脂質(zhì)也會影響腫瘤發(fā)生起始的免疫檢查點的主要機制之一——接觸抑制。因此，SM將成為未來抗腫瘤免疫治療的潛在治療靶點。
  
  文章模式圖
  
  研究結論
  
  總的來說，研究人員證明了SETD2缺陷導致大規(guī)模的代謝重編程和重新SM生物合成，從而加速了從PKD到ccRCC的轉(zhuǎn)變。本研究結果揭示了SETD2在ccRCC的代謝重編程和脂質(zhì)代謝中的作用。在臨床翻譯方面，對SETD2與脂質(zhì)代謝特別是SM的交叉對話進行藥物研究，可能對PKD患者的預防腫瘤發(fā)生和ccRCC的治療提供啟示。
  
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