馆熟女中文字幕,9191超碰,国产aⅴ无码一级a片视频免费观看

- 按疾病分類
  
  “抗癌神藥”PD-L1聯(lián)合用藥治療癌癥新進展！
  
  2023-11-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬舟山醫(yī)院學(xué)者聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂雷教授共同在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上發(fā)表題為“CDK5 destabilizes PD-L1 via chaperon-mediated autophagy to control cancer immune surveillance in hepatocellular carcinoma ”，研究表明，靶向CDK5可以與PD-1阻斷協(xié)同抑制HCC生長，這可能具有臨床益處。我們的研究揭示了 HCC 中 PD-L1 降解的獨特調(diào)控，并為 HCC 的臨床治療提供了有吸引力的治療靶點、潛在藥物和新的預(yù)后標(biāo)志物。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是常見的原發(fā)性肝癌類型，是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，主要是由于治療選擇有限和診斷較晚。在過去幾年中，靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）的免疫療法取得了持久的臨床益處。然而，只有一小部分HCC患者對單獨使用PD-1/PD-L1阻斷劑表現(xiàn)出客觀的臨床反應(yīng)，因此，一項全面的研究來了解基于PD-1/PD-L1的聯(lián)合治療的機制可能有助于開發(fā)新的治療策略。
  
  越來越多的證據(jù)表明，PD-L1 的翻譯后修飾（PTM），主要包括 N-糖基化、磷酸化、泛素化、乙?；妥貦磅；谡{(diào)節(jié) PD-L1 的易位、再循環(huán)和穩(wěn)定性及其與 PD-1的相互作用中起著至關(guān)重要的作用例如，PD-L1 在 T180 和 S184 位點被糖原合酶激酶 3β（GSK3β）磷酸化，導(dǎo)致其通過含β轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白重復(fù)序列蛋白（β-TRCP）進行多泛素化。表皮生長因子受體（EGFR）控制 GSK3β 介導(dǎo)的 PD-L1 磷酸化和降解，抑制 EGFR 可提高小鼠模型中抗 PD-1 治療的療效。由于EGFR抑制劑在癌癥治療中的廣泛使用，與PD-1 / PD-L1阻斷相結(jié)合為增強免疫治療的療效提供了一條有希望的途徑。P300介導(dǎo)的PD-L1乙?；虷DAC2依賴性去乙?；{(diào)節(jié)PD-L1的核易位，PD-L1控制多種免疫反應(yīng)相關(guān)基因的表達。HDAC2抑制劑阻斷PD-L1核易位可顯著提高PD-1阻斷的療效，這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向PD-L1的PTMs已成為提高PD-1/PD-L1阻斷療效的有效策略。因此，迫切需要鑒定PD-L1 PTMs的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，以促進抗PD-1/PD-L1治療癌癥。
  
  研究進展
  
  為了評估CDK5對PD-L1表達的影響，我們首先在293個穩(wěn)定表達Flag-PD-L1的T細(xì)胞中過表達CDK5，發(fā)現(xiàn)CDK5過表達顯著下調(diào)Flag-PD-L1（圖1A）。如圖1B所示，PD-L1的表達在CDK5過表達的HCC細(xì)胞中也降低。與此一致，CDK5激活劑p35的過表達以劑量依賴性方式顯著降低了Flag-PD-L1水平（圖 1C）。與CDK5過表達和激活相比，敲低CDK5顯著增加了BEL-7402和SMMC-7721細(xì)胞中PD-L1的蛋白表達（圖1D），但不增加mRNA水平。一致地，CDK5與sgRNA的遺傳耗竭或CDK5與PNU112455A（PNU）的藥理學(xué)抑制也上調(diào)了PD-L1的蛋白水平（圖1E，F(xiàn)）。此外，通過處理 293 個 T 細(xì)胞中的 PNU 觀察到 Flag-PD-L1 水平升高，具有時間依賴性和劑量依賴性（圖 1G，H）。此外，發(fā)現(xiàn)BEL-7402和SMMC-7721細(xì)胞表面PD-L1的上調(diào)呈劑量依賴性（圖 1I）。此外，敲除 CDK5 可顯著逆轉(zhuǎn) PNU 的這種作用（圖 1J），表明 PNU 在 PD-L1 蛋白上調(diào)中的功能依賴于 CDK5。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)強烈表明 CDK5 負(fù)調(diào)控 PD-L1 的蛋白水平。
  
  CDK5 負(fù)調(diào)控 PD-L1 蛋白水平。
  
  為了確定 CDK5 如何調(diào)節(jié) PD-L1，我們檢查了蛋白質(zhì)合成抑制劑環(huán)己酰亞胺（CHX）和 CDK1 抑制劑 PNU 處理下 293 個 T 細(xì)胞中 Flag-PD-L5 的半衰期，發(fā)現(xiàn)抑制 CDK5 顯著抑制了 Flag-PD-L1 降解（圖 2A）。一致地，敲低CDK5或用PNU抑制CDK5也顯著延長了BEL-1和SMMC-7402細(xì)胞系中內(nèi)源性PD-L7721的半衰期（圖2B-E）。為了弄清楚CDK5下調(diào)PD-L1的途徑，將CDK5過表達到293個穩(wěn)定過表達Flag-PD-L1的T細(xì)胞中。如圖2F，G所示，補充溶酶體抑制劑NH4Cl 而非蛋白酶體抑制劑 MG132 可以挽救 CDK1 過表達導(dǎo)致的 PD-L5 水平降低，這表明溶酶體參與了 CDK5 介導(dǎo)的 PD-L1 降解。
  
  CDK5 促進 PD-L1 蛋白的溶酶體降解。
  
  研究結(jié)論
  
  總之，在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn) CDK5 在 T290 位點磷酸化 PD-L1，以促進其與伴侶蛋白熱休克同源蛋白 70 （HSC70）的相互作用，并通過伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）降解。此外，在臨床前HCC模型中，抑制CDK5顯著上調(diào)PD-L1的腫瘤蛋白水平，并提高了PD-1阻斷的療效。我們的研究強烈強調(diào)了CDK5在PD-L1 PTMs調(diào)控中的重要性，因此為提高HCC免疫治療的療效提供了潛在的策略。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險公司

臨床專科

推薦名醫(yī)

成人 人妻 在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險公司

臨床專科

推薦名醫(yī)

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区