這個新靶點(diǎn)，讓CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤和腦腫瘤更進(jìn)一步
CAR-T細(xì)胞療法是一種革命性的癌癥治療新技術(shù)，自2017年以來，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了六種CAR-T細(xì)胞療法用于治療惡性血液類癌癥，并展現(xiàn)了令人印象深刻的治療效果。
但CAR-T對實(shí)體瘤和腦腫瘤的治療效果受到多種因素的阻礙，包括CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性有限、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，以及缺少腫瘤特異性抗原等等。此外，在臨床前和臨床研究中觀察到的on-target/off-cancer毒性（即靶向了在腫瘤外的正常組織表達(dá)的抗原），強(qiáng)調(diào)了識別在廣泛腫瘤上表達(dá)的腫瘤特異性抗原的必要性。
近日，圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells 的研究論文。
該研究驗證了靶向GRP78的CAR-T細(xì)胞在多種腦腫瘤和實(shí)體瘤中具有治療效果。該研究還發(fā)現(xiàn)了腫瘤的一種耐藥機(jī)制，一些腫瘤細(xì)胞會誘騙CAR-T細(xì)胞達(dá)GRP78，從而讓它們自相殘殺。因此，GRP78-CAR-T細(xì)胞對腦腫瘤和實(shí)體瘤的效應(yīng)功能受T細(xì)胞上GRP78的表達(dá)水平調(diào)控。
這項研究驗證了GRP78作為細(xì)胞治療新靶點(diǎn)的潛力，對于開發(fā)靶向高表達(dá)GRP78的多種難治性腦腫瘤和實(shí)體瘤的免疫療法具有重要意義。
通過對T細(xì)胞進(jìn)行重編程，構(gòu)建出選擇性靶向和殺死腫瘤細(xì)胞、但不傷害健康組織的CAR-T細(xì)胞，在白血病等血液類腫瘤中展現(xiàn)了強(qiáng)大的治療效果。但該方法對實(shí)體瘤和腦腫瘤效果不佳，其中一大原因是實(shí)體瘤中難以找到腫瘤特異性抗原。
為了提高CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤和腦腫瘤中的治療潛力，研究團(tuán)隊將目標(biāo)放在了一個新靶點(diǎn)上——細(xì)胞表面GRP78（csGRP78）。
GRP78是一種關(guān)鍵的未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）調(diào)節(jié)因子，通常位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在幾種實(shí)體瘤和腦腫瘤中高表達(dá)（包括成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、彌漫性內(nèi)在腦橋膠質(zhì)瘤、骨肉瘤、三陰性乳腺癌和尤文肉瘤），當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激升高時，GRP78過表達(dá)并易位到癌細(xì)胞表面。作為一種常見的必需基因，GRP78不易受抗原丟失的影響。此外，GRP78在腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞表面異位是由多種機(jī)制驅(qū)動的，這降低了免疫逃逸的可能性。所有這些特征使GRP78成為實(shí)體瘤和腦腫瘤治療中具有吸引力的靶抗原。
研究團(tuán)隊構(gòu)建了靶向GRP78的CAR-T細(xì)胞（GRP78-CAR-T細(xì)胞），并在細(xì)胞和小鼠模型中成功地殺死了多種類型的癌癥，包括急性髓系白血?。ˋML）、成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（aGBM）、彌漫性內(nèi)在腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）、骨肉瘤（OS）、三陰性乳腺癌（TNBC）和尤文肉瘤（EWS）。
研究團(tuán)隊一開始推測，更高水平的GRP78將使CAR-T細(xì)胞更容易定位和摧毀癌癥，然而，事實(shí)并非如此，他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的GRP78水平與CAR-T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力之間似乎沒有關(guān)系。
研究團(tuán)隊進(jìn)一步探索了這一現(xiàn)象背后的原因，GRP78-CAR-T細(xì)胞在所有測試的腫瘤中表現(xiàn)出不同程度的抗腫瘤活性，這種活性可能依賴于T細(xì)胞表面GRP78的表達(dá)。
某些腫瘤細(xì)胞會改變T細(xì)胞激活和T細(xì)胞的GRP78表達(dá)，這些腫瘤細(xì)胞使靶向GRP78的CAR-T細(xì)胞的表面也表達(dá)了GRP78，T細(xì)胞表面表達(dá)的GRP78越多，它們就越不活躍，降低了其殺癌活性。此外，仍然活躍的CAR-T細(xì)胞會靶向并殺死了表面表達(dá)GRP78的同類。 也就是說，腫瘤細(xì)胞能夠欺騙CAR-T細(xì)胞，讓它們自相殘殺，從而讓自己逃過一劫。
通過這些實(shí)驗，研究團(tuán)隊揭示了GRP78的復(fù)雜性。由于它存在于許多難以治療的腫瘤類型中，GRP78仍然是一個誘人的癌癥治療靶點(diǎn)，但我們還需要擴(kuò)大其與T細(xì)胞的相互作用的理解，以使靶向GRP78的免疫療法可行，如果可行可以，靶向GRP78的CAR-T細(xì)胞可能成為一種適用于多種癌癥類型的細(xì)胞療法。
研究團(tuán)隊表示，我們總是需要找到新靶點(diǎn)來改善癌癥治療，從生物學(xué)角度來看，GRP78是一個具有潛力的新靶點(diǎn)，但它又與之前的癌癥相關(guān)分子不同。這項研究表明，對于下一代CAR-T細(xì)胞療法的開發(fā)，我們需要認(rèn)識到，并不是所有的靶點(diǎn)都是平等的。
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