類器官之父新論文，為肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤帶來治療新靶點
2009年，荷蘭 Hubrecht 研究所的 Hans Clevers 等人使用來自小鼠腸道的成體干細胞培育出一個腸道類器官，開創(chuàng)了類器官研究的時代。此后，Hans Clevers 成立了類器官技術(shù)孵化公司 Hubrecht Organoid Technology ，并成功孵化了多家類器官研究公司。
自2009年以來，類器官領(lǐng)域研究成果不斷，許多新型類器官和更復(fù)雜的類器官不斷涌現(xiàn)，為新藥研發(fā)、精準(zhǔn)治療、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域帶來了更強大的工具。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）包括高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）。由于缺乏準(zhǔn)確的研究模型，NEN患者的治療選擇有限。
2023年12月11日，Hans Clevers 團隊在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Druggable growth dependencies and tumor evolution analysis in patient-derived organoids of neuroendocrine neoplasms from multiple body sites 的研究論文。
該研究從肺部神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）建立了患者來源的腫瘤類器官（PDTO），并從NEC的一個未被充分研究的亞型——大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）中構(gòu)建了PDTO，這些PDTO保持了來源腫瘤的基因表達模式、瘤內(nèi)異質(zhì)性和進化過程。
該研究進一步確定ASCL1是LCNEC對BCL-2抑制劑治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)肺部NET患者來源的腫瘤類器官（PDTO）對EGF的依賴性。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，研究團隊在一個獨立隊列中發(fā)現(xiàn)，大約50%的肺部NET表達EGFR。該研究確定了一個可成藥的肺部NET亞型的脆弱性，強調(diào)了這些患者來源的腫瘤類器官（PDTO）模型的實用性。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特征，在肺和胃腸胰系統(tǒng)中發(fā)病率較高，包括兩種不同的實體：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），后者是低分化、高級別腫瘤，中位預(yù)期壽命不足1年。NEC可進一步細分為小細胞NEC和大細胞NEC。
小細胞NEC常見于肺部，小細胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的15%，并且比其他NEC研究得更深入。大細胞NEC（LCNEC）在胃腸胰（GEP）中更為常見。無論組織部位，治療LCNEC患者的指南仍然很初級。SCLC的治療指南是否適用于LCNEC患者，目前尚不清楚。
NET是高分化、低級別腫瘤（G1和G2）。雖然低級別NET通常預(yù)后良好，但高達35%的NET患者存在轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致整體生存率顯著下降。轉(zhuǎn)移性G2期肺部NET患者的10年疾病特異性生存率為18%，目前尚不清楚這些患者的較佳治療策略。
對肺部NET的分子分析將其分為三組：侵襲性較小的A1組和A2組，以及侵襲性更大的B組。之前有發(fā)現(xiàn)了一個肺部NET亞組，稱為supra-carcinoids，具有低級別NET的組織病理學(xué)特征，但分子特征為大細胞NEC（LCNEC）的高侵襲性腫瘤。與G1/G2肺部NET相比，supra-carcinoids的10年總生存率較低，這表明了其臨床相關(guān)性。
其他對肺部NEN的分析已經(jīng)確定了與supra-carcinoids具有相似特征的腫瘤亞群，并且有幾篇已發(fā)表的報告顯示了高分化肺部NET的高度疾病特征。但目前總體對supra-carcinoids的生物學(xué)知之甚少。
對于LCNEC或臨床上侵襲性NET患者缺乏明確的治療標(biāo)準(zhǔn)，這突顯了臨床上未滿足的需求。對小細胞肺癌（SCLC）研究受益于其多種疾病模型，然而，大細胞NEC（LCNEC）和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）研究因缺乏臨床前模型來測試關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）潛在治療靶點和進展機制的假設(shè)而受到阻礙。
患者來源的腫瘤類器官（PDTO）是腫瘤細胞的三維培養(yǎng)物，可以長期擴增，并代表其來源腫瘤組織。迄今為止，只有少數(shù)PDTO來自高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN），包括SCLC、肺部LCNEC和G3級胃腸胰NET和NEC。
在這項研究中，研究團隊建立了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）患者來源的腫瘤類器官（PDTO）的，包括低級別肺部NET（LNET）和來自多個組織部位的大細胞NEC（LCNEC）患者來源的腫瘤類器官（PDTO），還描述了小腸NET（SINET）患者來源的腫瘤類器官（PDTO）的短期培養(yǎng)。
通過多組學(xué)和表型分析，研究團隊證實了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）患者來源的腫瘤類器官（PDTO）對其來源腫瘤的忠實度，并表明了它們保留了腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性和活躍的進化過程。利用這個平臺，該研究發(fā)現(xiàn)了肺部NET雅興中一個潛在的可成藥治療弱點，表明生長因子依賴可能是這些腫瘤的一個特征，可以用于治療。
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