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  復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)癌癥鐵死亡新機(jī)制
  
  2023-12-20 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  12月18日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“Imatinib induces ferroptosis in gastrointestinal stromal tumors by promoting STUB1-mediated GPX4 ubiquitination”的研究論文，這項(xiàng)研究首次證明了IM通過(guò)促進(jìn)STUB1介導(dǎo)的GPX4泛素化在GIST中誘導(dǎo)鐵死亡，為抑制GIST提供了一個(gè)新的機(jī)制。此外，將IM與RSL3聯(lián)合使用為GIST提供了一種有前景的治療策略。
  
  研究背景
  
  鐵死亡（Ferroptosis）是一種由致命的脂質(zhì)過(guò)氧化引起的受調(diào)控的細(xì)胞死亡。以鐵死亡作為腫瘤治療的新方法已引起關(guān)注。由于GPX4是能夠?qū)⒅|(zhì)過(guò)氧化物還原為脂質(zhì)的細(xì)胞酶，它在鐵死亡中起著關(guān)鍵作用，并成為各種鐵死亡誘導(dǎo)劑的靶點(diǎn)。已有多種腫瘤與鐵死亡相關(guān)，并針對(duì)鐵死亡抗腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的治療已成為一種有前途的方法。
  
  泛素-蛋白酶體途徑調(diào)控目標(biāo)蛋白的降解，涉及到泛素激活酶1（E1）、泛素連接酶2（E2）和泛素連接酶3（E3）等蛋白酶體途徑的組分。功能異常的泛素 E3 連接酶表達(dá)決定了泛素化的特異性和限速步驟，在腫瘤發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。
  
  STUB1，也稱為HSP70 C端相互作用蛋白（CHIP），包含四重螺旋重復(fù)結(jié)構(gòu)和一個(gè)U-box結(jié)構(gòu)，是一個(gè)針對(duì)各種癌基因編碼蛋白的泛素 E3 連接酶。
  
  IM通過(guò)調(diào)節(jié)GIST細(xì)胞中STUB1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)鐵死亡
  
  為了闡明IM促進(jìn)GPX4蛋白降解的具體分子機(jī)制，研究人員進(jìn)行了CO-IP實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)IM對(duì)GPX4泛素化的影響。結(jié)果顯示，IM有效誘導(dǎo)了GPX4的泛素化。研究人員使用泛素連接酶預(yù)測(cè)網(wǎng)站(http://ubibrowser.ncpsb.org.cn)預(yù)測(cè)了GPX4的泛素連接酶E3。根據(jù)DRUGSURV數(shù)據(jù)庫(kù)分析，發(fā)現(xiàn)IM可以間接靶向STUB1。為了檢測(cè)IM對(duì)STUB1的調(diào)節(jié)作用，測(cè)試了IM對(duì)STUB1表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，IM促進(jìn)了STUB1的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平的表達(dá)。因此，推測(cè)STUB1可能在IM誘導(dǎo)的鐵死亡中發(fā)揮作用。為了進(jìn)一步闡明STUB1對(duì)IM的抗腫瘤活性的影響，在GIST-T1和GIST-882細(xì)胞中敲降了STUB1。結(jié)果顯示，STUB1的敲降有效阻斷了IM的抗腫瘤作用，并減少了IM介導(dǎo)的脂質(zhì)ROS的促進(jìn)作用。此外，STUB1敲降阻斷了IM誘導(dǎo)的GSH/GSSG比值下降。結(jié)果表明，在GIST中，IM可能通過(guò)調(diào)節(jié)STUB1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)鐵死亡。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，這項(xiàng)研究首次證明了IM通過(guò)促進(jìn)STUB1介導(dǎo)的GPX4泛素化在GIST中誘導(dǎo)鐵死亡，為抑制GIST提供了一個(gè)新的機(jī)制。此外，將IM與RSL3聯(lián)合使用為GIST提供了一種有前景的治療策略。
  
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