局灶性癲癇研究揭示大腦嵌合體機(jī)制
紐約的一項(xiàng)全新研究表明，部分局灶性癲癇病例可以追溯到大腦中的嵌合突變，這種突變是由母體減數(shù)分裂期間1號(hào)染色體1q臂上出現(xiàn)的拷貝數(shù)改變引起的。其他組織類型會(huì)在胚胎發(fā)育階段對(duì)這些突變進(jìn)行修復(fù)，與胎兒發(fā)育階段發(fā)生的體細(xì)胞嵌合突變產(chǎn)生了明顯差異。
“我們的研究結(jié)果代表了大腦嵌合現(xiàn)象在發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的一種新機(jī)制，”資深作者和通訊作者、全美兒童醫(yī)院和俄亥俄州立大學(xué)的研究員Tracy Bedrosian和Erin Heinzen 在《自然遺傳學(xué)》上發(fā)表的論文中寫(xiě)道。
研究人員從196名患有局灶性癲癇和腦畸形的患者中挑選并重點(diǎn)研究了6名年齡在2至7個(gè)月之間的兒科患者，這些患者存在嵌合體1q染色體增益，并且具有一系列共同癥狀，例如：嬰兒痙攣癥、早期癲癇發(fā)作、神經(jīng)發(fā)育遲緩和皮質(zhì)發(fā)育不良等。
作者解釋說(shuō)：“所有6名患者的切除組織都顯示出皮質(zhì)畸形和皮質(zhì)中透明星形膠質(zhì)細(xì)胞包涵體的證據(jù)——這是一種相對(duì)罕見(jiàn)的神經(jīng)病理學(xué)特征，之前在癲癇患者的亞群中報(bào)道過(guò)，但尚未確定其遺傳病因?！?/span>
通過(guò)結(jié)合大腦和血液樣本的外顯子組測(cè)序、熒光原位雜交和單細(xì)胞全基因組測(cè)序，研究人員在這6個(gè)病例中搜索了嵌合突變，同時(shí)還搜索了來(lái)自北美腦表達(dá)聯(lián)盟（North American Brain Expression Consortium）的342個(gè)對(duì)照的外顯子組序列，以及來(lái)自美國(guó)國(guó)家心理健康研究所數(shù)據(jù)檔案館的大腦體細(xì)胞嵌合突變研究網(wǎng)絡(luò)（Brain Somatic Mosaicism Network）的15個(gè)對(duì)照的全基因組序列。
隨后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)分析，包括對(duì)兩名局灶性癲癇患者的腦組織樣本進(jìn)行光學(xué)基因組圖譜或長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序，這些患者的1q染色體四體性可追溯到減數(shù)分裂，而其中1q第三名患者似乎具有1q染色體三體性，可能與有絲分裂細(xì)胞分裂有關(guān)。這表明其中5名患者具有大腦特異性1q染色體等位基因，這些等位基因與在其父母中發(fā)現(xiàn)的不同。
研究人員解釋說(shuō)，總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果與減數(shù)分裂過(guò)程中出現(xiàn)的癲癇相關(guān)染色體1q改變一致，但隨后在非腦組織細(xì)胞中得到了糾正，他們稱合子減數(shù)分裂后的糾正為局灶性癲癇患者大腦嵌合體機(jī)制的來(lái)源。
特別是，分析表明染色體1q拷貝數(shù)的變化源于母源性減數(shù)分裂錯(cuò)誤。盡管研究人員沒(méi)有測(cè)試每種組織類型的嵌合突變，他們發(fā)現(xiàn)血液或口腔細(xì)胞樣本中缺少的這類突變?cè)诖竽X的星形膠質(zhì)細(xì)胞中卻很常見(jiàn)。
作者寫(xiě)道：“腦組織中存在chr1增益，而血液或口腔細(xì)胞中不存在，此研究結(jié)果證明了大腦染色體嵌合體起源的新機(jī)制，并將大腦嵌合體chr1q增益與顯著的臨床表型聯(lián)系起來(lái)，包括早發(fā)性局灶性癲癇、皮質(zhì)畸形等?！?/span>
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