人胚胎干細(xì)胞來源的多巴胺能祖細(xì)胞治療帕金森病
細(xì)胞療法被認(rèn)為非常適合治療帕金森?。≒D），因為其發(fā)病機(jī)制相對簡單，以中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元局限性退化為特征。在動物實驗和人體試驗中，移植人胎兒腹側(cè)中腦組織或細(xì)胞已經(jīng)證明了能夠幫助運(yùn)動功能的恢復(fù)。
然而，這些結(jié)果往往不一致，這突顯了對改進(jìn)細(xì)胞療法方案的需求，以確保產(chǎn)生足夠數(shù)量的明確定義的中腦多巴胺能（mDA）神經(jīng)元細(xì)胞，并采用標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞制備和移植程序。
近期的技術(shù)進(jìn)步已經(jīng)使人多能干細(xì)胞（hPSC），例如胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），能夠高效生成mDA神經(jīng)元，為努力建立基于hPSC的帕金森病移植療法鋪平了道路。許多研究表明，當(dāng)移植到帕金森病動物模型中時，hPSC來源的mDA祖細(xì)胞很好地整合到宿主大腦中，并成熟為功能性的mDA神經(jīng)元，顯著改善運(yùn)動功能。
近日，延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)布了題為：Preclinical and dose-ranging assessment of hESC-derived dopaminergic progenitors for a clinical trial on Parkinson's disease 的研究論文【1】。
該研究從臨床級人胚胎干細(xì)胞（hESC）中大規(guī)模生成高純度的中腦多巴胺能（mDA）祖細(xì)胞，并在體外和體內(nèi)驗證了mDA祖細(xì)胞的安全性和有效性。mDA祖細(xì)胞以移植劑量依賴性地改善了帕金森病大鼠模型的疾病相關(guān)行為?；谶@些這些臨床前研究結(jié)果，研究團(tuán)隊獲得了韓國食品和藥物安全部批準(zhǔn)進(jìn)行帕金森病細(xì)胞療法的1/2a期臨床試驗，并開始了對12名帕金森病患者的治療。
2020年5月，麻省總醫(yī)院的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）報告了一項開創(chuàng)性研究【2】，一名接受自體移植hiPSC來源的mDA祖細(xì)胞的帕金森病患者，在植入后24個月時表現(xiàn)出臨床癥狀穩(wěn)定或改善?，F(xiàn)在，這種方法得到了進(jìn)一步的發(fā)展，hiPSC來源的hESC來源的mDA祖細(xì)胞開始進(jìn)入到早期臨床試驗階段。
將細(xì)胞移植用于帕金森病的臨床應(yīng)用的第一步是全面定義細(xì)胞產(chǎn)品特征。確定細(xì)胞是否在GMP條件下使用臨床級材料生產(chǎn)，以及它們是否符合預(yù)期的臨床使用標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。隨后，臨床前研究應(yīng)該通過大規(guī)模動物實驗產(chǎn)生令人信服的療效證據(jù)，并系統(tǒng)地檢查長期安全性相關(guān)問題，如毒性、生物分布和致瘤性。此外，臨床前研究需要確定移植的較佳細(xì)胞劑量范圍，作為人類試驗的參考。重要的是，整個研究設(shè)計必須細(xì)致，結(jié)果必須以公正的方式評估。這通常需要與CRO公司合作，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行廣泛討論。
該論文描述了一項臨床前研究的過程和結(jié)果，旨在將人胚胎干細(xì)胞（hESC）來源的中腦多巴胺能（mDA）神經(jīng)元用于治療帕金森病的人體臨床試驗。
該研究使用的細(xì)胞分化方法已經(jīng)得到優(yōu)化，以便臨床應(yīng)用，確保符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。這種優(yōu)化方法能夠大規(guī)模生產(chǎn)高純度、低溫可保存的mDA祖細(xì)胞，同時保持嚴(yán)格的質(zhì)量控制。由獨(dú)立CRO公司使用免疫缺陷大鼠進(jìn)行的長達(dá)一年的大規(guī)模移植研究表明，移植的mDA神經(jīng)元沒有導(dǎo)致致瘤性、顯著毒性或注射部位外的異位整合。此外，臨床mDA前體細(xì)胞顯示出治療潛力和劑量范圍，在毒素誘導(dǎo)的半帕金森大鼠中產(chǎn)生了治療效果。這些發(fā)現(xiàn)提供了有關(guān)人體試驗適當(dāng)細(xì)胞劑量的必要信息。
具體來說，該論文介紹了在嚴(yán)格的GMP條件下從臨床級hESC中大規(guī)模提取高純度mDA祖細(xì)胞的方法，還在符合良好實驗室規(guī)范（GLP）的設(shè)施中評估了這些細(xì)胞在免疫缺陷大鼠中的毒性、生物分布和致瘤性。將不同劑量的mDA祖細(xì)胞移植到半帕金森大鼠模型中，觀察到在較小有效劑量范圍為5000-10000個mDA祖細(xì)胞時，出現(xiàn)了顯著的劑量依賴性的行為改善。這些結(jié)果為確定人類臨床試驗的低細(xì)胞劑量（315萬個細(xì)胞 ）提供了見解。
基于這些實驗結(jié)果，研究團(tuán)隊獲得了韓國食品和藥物安全部批準(zhǔn)進(jìn)行帕金森病細(xì)胞療法的1/2a期臨床試驗，并開始了治療帕金森病患者的臨床試驗。
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