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  “候選靶點(diǎn)”！劍橋大學(xué)發(fā)文：揭示胰腺癌轉(zhuǎn)移新機(jī)制
  
  2024-01-02 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  12月28日，劍橋大學(xué)研究人員在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表了題為“EGFR-activated myofibroblasts promote metastasis of pancreatic cancer”的研究論文，研究人員表明表皮生長(zhǎng)因子受體/Erb-B2受體(EGFR/ERBB2)信號(hào)是通過(guò)雙調(diào)蛋白介導(dǎo)的自分泌過(guò)程在myCAFs中由TGF-β誘導(dǎo)的。在PDAC器官源性培養(yǎng)物和小鼠模型中，對(duì)這種EGFR/ERBB2信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的抑制對(duì)不同的CAF亞型有不同的影響，為它們異質(zhì)性的機(jī)制提供了深入的見(jiàn)解。最后，對(duì)其他癌癥數(shù)據(jù)集的分析表明，這些過(guò)程可能在其他惡性腫瘤中發(fā)生。這些數(shù)據(jù)為myCAF異質(zhì)性提供了功能相關(guān)性，并確定了預(yù)防PDAC腫瘤侵襲的候選靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  預(yù)計(jì)到2030年，胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大常見(jiàn)原因。PDAC通常是致命的，因?yàn)樗ǔＴ诨颊甙l(fā)生轉(zhuǎn)移后才被診斷出來(lái)。所以，我們迫切需要研究PDAC的轉(zhuǎn)移機(jī)制、預(yù)防和治療方法。與其他任何癌癥相比，PDAC有一個(gè)特點(diǎn)就是具有豐富的非惡性間質(zhì)，這種間質(zhì)可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)并導(dǎo)致耐藥性。其中大部分由不同類(lèi)型的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)組成，包括具有不同分子特征和潛在功能的肌成纖維細(xì)胞CAFs(myCAFs)、炎性CAFs(iCAFs)和抗原呈遞CAFs(apCAFs)。
  
  研究人員先前發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素1(IL-1)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)分別是誘導(dǎo)iCAF和myCAF形成的主要惡性細(xì)胞源性配體3。雖然IL-1信號(hào)通路下游的通路已經(jīng)揭示了iCAF治療靶點(diǎn)，但TGF-β誘導(dǎo)的myCAF中活躍的通路在很大程度上仍是未知的。
  
  研究成果
  
  研究人員證明了EGFR激活的myCAFs在促進(jìn)小鼠PDAC轉(zhuǎn)移中的作用，并且揭示了雙向惡性細(xì)胞-成纖維細(xì)胞串聯(lián)調(diào)節(jié)PDAC myCAF分子和功能異質(zhì)性并驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移的機(jī)制。
  
  觀察結(jié)果表明其他自分泌或旁分泌介質(zhì)可能有助于保持myCAFs中EGFR持續(xù)激活狀態(tài)。此外，由惡性細(xì)胞和/或免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）產(chǎn)生的AREG可能進(jìn)一步促進(jìn)myCAFs中EGFR/ERBB2的激活。研究人員驗(yàn)證了一個(gè)模型: 活化 TGF-β 通路對(duì)下游 AREG 的誘導(dǎo)和有效 EGFR 信號(hào)都是必需的。最后, 研究人員發(fā)現(xiàn) EGFR 和 ERBB2 在 PSCs 中均被 TGF-β 或 PDAC 類(lèi)器官 CM 處理所激活。抑制 EGFR/ERBB2 比單純抑制 EGFR 更深入地降低了 myCafs 中 AREG 的表達(dá)，并且 Erbb2 缺失損害了 EGFr 的激活。因此, 可見(jiàn) EGFr 和 ERBB2 協(xié)同誘導(dǎo) AREG 表達(dá)并在 TGF-beta 引起 myCafs 下游信號(hào)傳遞方面發(fā)揮重要作用。
  
  雖然研究人員確定了EGFR激活的myCAFs的腫瘤促進(jìn)作用，但之前的研究提出了αSMA陽(yáng)性或HH激活的肌成纖維細(xì)胞的腫瘤抑制作用，這在很大程度上歸因于myCAF介導(dǎo)的膠原沉積。在這里，研究人員表明，與CD90+ myCAFs相比，EGFR激活的CD90- myCAFs表達(dá)較低的膠原水平，因此，EGFR/ERBB2抑制并不影響膠原豐度或整體纖維化?？傊@些觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)了PDAC中myCAF群體以前未被重視的復(fù)雜性，需要進(jìn)一步了解它們的分子和功能異質(zhì)性，以制定有效的組合策略。
  
  研究結(jié)果表明在myCAFs中EGFR信號(hào)的遺傳缺失或藥理學(xué)抑制通過(guò)下調(diào)EMT信號(hào)來(lái)?yè)p害惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力，這已被證明在某些情況下促進(jìn)PDAC惡性細(xì)胞可塑性和轉(zhuǎn)移。
  
  EGFR激活的myCAFs促進(jìn)PDAC的轉(zhuǎn)移
  
  研究表明，在PDAC中抑制EGFR可能有助于與免疫療法相結(jié)合，有利于EGFR野生型病例并逆轉(zhuǎn)對(duì)KRAS抑制劑的耐藥性，本研究可能對(duì)PDAC患者具有臨床意義。此外，研究人員的觀察可能具有更廣泛的影響。AREG/EGFR信號(hào)可能是許多纖維化疾病的共同特征，其中肌成纖維細(xì)胞發(fā)揮著重要作用。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究揭示了EGFR/ERBB2信號(hào)通路在PDAC myCAFs的一個(gè)子集中是活躍的，強(qiáng)調(diào)了以前未被重視的EGFR/ERBB2信號(hào)抑制對(duì)PDAC間質(zhì)的影響，這可能也發(fā)生在其他惡性腫瘤中，并確定了EGFR激活的myCAFs在促進(jìn)PDAC轉(zhuǎn)移中的作用。
  
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