正序生物堿基編輯療法治愈β-地中海貧血患者
2024年1月8日，專(zhuān)注于新型基因編輯技術(shù)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥科技企業(yè)正序生物（上海）宣布，與廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作開(kāi)展的針對(duì)重型β-地中海貧血癥的堿基編輯藥物CS-101的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）研究成功治愈一位患者，達(dá)到持續(xù)擺脫輸血依賴(lài)超過(guò)兩個(gè)月。治療后8周，患者的胎兒血紅蛋白濃度上升至～95 g/L，比例上升至～81%，表達(dá)胎兒血紅蛋白的F細(xì)胞比例上升至～80%。截至報(bào)道日期，該患者總血紅蛋白濃度穩(wěn)定至130 g/L以上，現(xiàn)已回歸到正常生活中。
據(jù)悉，這是全球通過(guò)堿基編輯療法治愈血紅蛋白病的成功案例。
血紅蛋白病是全世界普遍的單基因遺傳病，常見(jiàn)的主要有β-地中海貧血癥和鐮狀細(xì)胞病。全世界約有7%的人口攜帶異常血紅蛋白基因，每年大約有40萬(wàn)名嬰兒出生時(shí)患有血紅蛋白病。我國(guó)地中海貧血癥基因突變攜帶者約有3000萬(wàn)人，其中，重型和中間型地貧患者約為30萬(wàn)人，多分布在南方區(qū)域?；蚓庉嫰煼棣?地中海貧血癥的徹底治愈帶來(lái)希望。
正序生物CS-101利用創(chuàng)新型堿基編輯技術(shù)針對(duì)β-地中海貧血癥建立了一種更高效、安全的治療策略。β-地中海貧血癥是由于β-珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致β-珠蛋白肽鏈合成障礙所致的遺傳性溶血性疾病。CS-101通過(guò)采集患者自體造血干細(xì)胞，利用上?？萍即髮W(xué)自主研發(fā)的高精準(zhǔn)變形式堿基編輯器——tBE（transformer Base Editor）（Wang et al., Nat Cell Biol, 2021），對(duì)患者自體造血干細(xì)胞中的HBG1/2啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行精準(zhǔn)堿基編輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新激活γ-珠蛋白的表達(dá)，重建血紅蛋白的攜氧功能，再將編輯后的造血干細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使得患者自身血紅蛋白濃度達(dá)到健康人水平，從而徹底擺脫輸血依賴(lài)。已有研究證明，在健康人和重型地貧患者來(lái)源的造血干細(xì)胞中，相比較其它基因編輯方法，tBE靶向編輯位于HBG1/2啟動(dòng)子區(qū)域的BCL11A結(jié)合基序所激活的γ-珠蛋白水平，顯著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A紅系增強(qiáng)子策略（Han et al., Cell Stem Cell, 2023）。該產(chǎn)品高安全性和高療效并存的顯著優(yōu)勢(shì)已經(jīng)在細(xì)胞層面、器官層面、動(dòng)物體內(nèi)和臨床試驗(yàn)中得到全面驗(yàn)證。
在正序生物CS-101的IIT研究中，接受堿基編輯治療的患者為重型β-地貧患者（β0/β+型），自?xún)蓺q起開(kāi)始定期輸血，在接受CS-101治療前輸血頻率達(dá)到每2周4單位紅細(xì)胞。患者在2023年10月接受tBE編輯自體干細(xì)胞移植治療后，已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)造血重建?；颊叩闹行粤＜?xì)胞植入的時(shí)間為16天，一次輸血時(shí)間為治療后14天。治療后4周患者胎兒血紅蛋白濃度為～16 g/L，比例為～21%，F(xiàn)細(xì)胞比例為～23%；治療后8周患者胎兒血紅蛋白濃度為～95 g/L，比例為～81%，F(xiàn)細(xì)胞比例為～80%。截至報(bào)道日期，該患者總血紅蛋白濃度已升高并且保持在130 g/L以上，且未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品相關(guān)的不良事件。
正序生物CS-101產(chǎn)品由于其編輯靶點(diǎn)的高效性和tBE技術(shù)的安全性，相較于其他基于CRISPR技術(shù)的β-地貧基因編輯療法，CS-101可以使患者迅速地完成造血重建，更快地達(dá)到健康人血紅蛋白水平，更早擺脫輸血依賴(lài)；同時(shí)不會(huì)引發(fā)患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風(fēng)險(xiǎn)，顯示出了更好的有效性和安全性。
正序生物CS-101有望成為β-血紅蛋白病的堿基編輯治療藥物和同類(lèi)較好（Best-in-Class）的基因編輯治療藥物，為患者帶來(lái)療效更好、費(fèi)用更優(yōu)的選擇。
正序生物CS-101 IIT研究的成功為β-血紅蛋白病患者的徹底治愈帶來(lái)了信心。值得關(guān)注的是，除了一例青少年患者已被治愈，另一位成人患者在接受CS-101治療后也已經(jīng)擺脫輸血依賴(lài)超過(guò)1個(gè)月。
目前，CS-101已遞交IND申請(qǐng)，即將進(jìn)入IND臨床階段。正序生物同時(shí)也在推進(jìn)將該管線(xiàn)應(yīng)用于鐮狀細(xì)胞病的治療，快速推進(jìn)中國(guó)原創(chuàng)基因編輯技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，為全球罹患嚴(yán)重疾病的患者帶來(lái)“一次治療，終身治愈”的希望。
該項(xiàng)目得到廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上海科技大學(xué)及上海臨床研究中心等單位的支持。
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