武田、禮來、大睿生物等公司1類新藥獲批臨床
根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)，本周有十余款1類新藥一次在中國獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。這些新藥涉及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、siRNA藥物、基因修飾自體造血干細(xì)胞藥物等多種新分子類型，它們擬開發(fā)用于治療腫瘤、銀屑病、高膽固醇血癥、炎癥性腸病、β-地中海貧血等疾病。本文將挑選其中部分新藥作介紹（按獲批先后順序），僅供讀者參閱。
截圖來源：CDE官網(wǎng)
大睿生物：RN0191注射液
作用機(jī)制：PCSK9靶向雙鏈小干擾RNA (siRNA) 藥物
適應(yīng)癥：高膽固醇血癥或混合型血脂異常
RN0191是一款由大睿生物自主研發(fā)的PCSK9靶向雙鏈siRNA藥物。臨床前研究顯示，RN0191具有強(qiáng)效且持久的藥理活性和優(yōu)異的安全性，有望每年僅需兩針即可顯著持續(xù)降低血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。此外，它還能降低另一個(gè)與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的脂代謝指標(biāo)-脂蛋白（a），有望進(jìn)一步降低心血管疾病患者的殘余風(fēng)險(xiǎn)。該藥本次在中國獲批臨床，擬開發(fā)作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（家族性和非家族性）或混合型血脂異常患者的治療。
武田（Takeda）：TAK-279片
作用機(jī)制：TYK2抑制劑
適應(yīng)癥：斑塊狀銀屑病
TAK-279是一款高選擇性、口服別構(gòu)酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑，由Nimbus的全資子公司Nimbus Lakshmi開發(fā)。2022年12月，武田以約60億美元的合作達(dá)成了對Nimbus Lakshmi公司及其TAK-279（此前被稱為NDI-034858）的收購。TYK2參與多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，并介導(dǎo)下游的STAT磷酸化，這一通路已被證明是銀屑病及其它自身免疫性疾病的主要致病機(jī)制。該藥本次在中國獲批臨床，擬開發(fā)治療符合接受系統(tǒng)性治療或光療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病成人患者。
英矽智能：ISM5411片
作用機(jī)制：PHD抑制劑
適應(yīng)癥：炎癥性腸病
ISM5411是英矽智能自主研發(fā)的一款口服PHD特異性抑制劑，可通過誘導(dǎo)腸道屏障保護(hù)基因的表達(dá)促進(jìn)炎癥性腸病（IBD）的治療。PHD2在調(diào)節(jié)HIFα的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性方面起著關(guān)鍵作用，HIF1α通過誘導(dǎo)腸道屏障保護(hù)基因的表達(dá)，也被認(rèn)為是IBD的一個(gè)保護(hù)性調(diào)節(jié)因子。ISM5411此前已在澳大利亞完成1期臨床研究一批健康受試者給藥。
禮來（Eli Lilly and Company）：LY3537982膠囊
作用機(jī)制：KRAS G12C抑制劑
適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌
公開資料顯示，LY3537982是禮來開發(fā)的新一代KRAS G12C特異性抑制劑，已被證明在體外靶向KRAS G12C突變，從而抑制KRAS依賴性突變信號。根據(jù)禮來此前公布的臨床前研究數(shù)據(jù)，LY3537982有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，從而可能為攜帶KRAS G12C基因變異的患者提供較大限度的臨床獲益。該藥本次在中國獲批臨床，擬定適應(yīng)癥為：聯(lián)合帕博利珠單抗或聯(lián)合帕博利珠單抗、培美曲塞和鉑類治療KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌。
舒泰神：STSA-1001注射液
作用機(jī)制：抗NGF（神經(jīng)生長因子）單克隆抗體
適應(yīng)癥：癌痛
STSA-1001注射液是舒泰神開發(fā)的一款重組抗NGF的全人源IgG1單克隆抗體注射液。該抗體可以有效阻斷NGF與其受體的結(jié)合，從而在疼痛疾病中有效抑制NGF信號通路，減少因過度神經(jīng)支配而引起的神經(jīng)性疼痛；同時(shí)也能有效阻斷NGF對傷害性離子通道/受體的活性和傷害性基因表達(dá)水平的調(diào)節(jié)作用，減輕傷害性疼痛。STSA-1001止痛作用機(jī)制不同于阿片類藥物和其他鎮(zhèn)痛藥（包括非甾體類抗炎藥），具有有效鎮(zhèn)痛且不成癮的優(yōu)勢。該藥本次獲批臨床，擬開發(fā)治療癌痛。
星聯(lián)肽：注射用SC-101
作用機(jī)制：Nectin-4靶向多肽偶聯(lián)藥物（PDC）
適應(yīng)癥：實(shí)體瘤
SC-101是星聯(lián)肽開發(fā)的一款由靶向Nectin-4蛋白的多肽和微管蛋白抑制劑經(jīng)連接子偶聯(lián)而成的PDC。Nectin-4是一種 I 型跨膜蛋白，已被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤組織中異常表達(dá)，其高表達(dá)可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，并與疾病進(jìn)展和預(yù)后差相關(guān)。該藥本次在中國獲批臨床，擬用于治療表達(dá)Nectin-4的晚期惡性實(shí)體瘤。
圖片來源：123RF
第一三共（Daiichi Sankyo）：DS-6000a
作用機(jī)制：CDH6靶向ADC
適應(yīng)癥：卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌
公開資料顯示，DS-6000a（raludotatug deruxtecan，R-DXd）是一款靶向CDH6的ADC，由人源化抗CDH6 IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與多個(gè)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。2023年10月，默沙東（MSD）與第一三共達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)220億美元的合作共同開發(fā)后者的三個(gè)ADC，DS-6000a就是其中之一。CDH6在約65%～85%的卵巢癌腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，與患者的疾病進(jìn)展和生存率較低相關(guān)。DS-6000a本次在中國獲批臨床，擬用于治療既往接受過至少一線全身抗癌治療的鉑耐藥高級別卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者。
康霖生物：KL003細(xì)胞注射液
作用機(jī)制：基因修飾自體造血干細(xì)胞藥物
適應(yīng)癥：輸血依賴型β-地中海貧血癥
KL003細(xì)胞注射液是康霖生物研發(fā)的一款基因修飾自體造血干細(xì)胞產(chǎn)品，擬開發(fā)用于治療成人或兒童輸血依賴型β-地中海貧血癥。該產(chǎn)品通過慢病毒載體介導(dǎo)的β-globin基因轉(zhuǎn)導(dǎo)自體造血干細(xì)胞并回輸，在患者體內(nèi)分化出表達(dá)功能正常的β-globin的紅細(xì)胞，恢復(fù)患者血紅蛋白水平，從而使患者擺脫輸血依賴，有望達(dá)到一次性功能性治愈的效果。
本導(dǎo)基因：BD211自體CD34+造血干細(xì)胞注射液
作用機(jī)制：基因修飾自體造血干細(xì)胞藥物
適應(yīng)癥：β-地中海貧血
BD211自體CD34+造血干細(xì)胞注射液是由本導(dǎo)基因研發(fā)的一款基因修飾自體造血干細(xì)胞地中海貧血治療藥物，屬于基因補(bǔ)償治療產(chǎn)品。根據(jù)本導(dǎo)基因新聞稿介紹，BD211通過一系列優(yōu)化技術(shù)，高效表達(dá)β珠蛋白，對β0/β0、β0/β+等多種基因型地貧有效，能更好的還原正常人體的血紅蛋白的狀況；添加了安全保護(hù)的絕緣子序列，進(jìn)一步提高產(chǎn)品進(jìn)入人體后的安全性。該藥本次在中國獲批臨床，擬用于治療輸血依賴型β-地中海貧血。
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