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  復(fù)旦大學(xué)陳海泉團(tuán)隊(duì)：驅(qū)動(dòng)肺癌發(fā)生發(fā)展的主要分子事件
  
  2024-01-11 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月5日，復(fù)旦大學(xué)陳海泉研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了題為“Evolutionary proteogenomic landscape from pre-invasive to invasive lung adenocarcinoma”的研究論文，本研究中，研究人員對(duì)98例侵襲前和99例侵襲性肺腺癌進(jìn)行了全面的蛋白質(zhì)基因組學(xué)分析，包括全外顯子測(cè)序、RNA測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析。這項(xiàng)全面的蛋白質(zhì)基因組學(xué)研究表征了從侵襲前到侵襲性肺腺癌的分子結(jié)構(gòu)和特征，為更深入地了解這種疾病的腫瘤發(fā)生和進(jìn)展提供了指導(dǎo)。
  
  研究背景
  
  肺癌仍然是全世界癌癥死亡的主要原因。隨著低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描(LDCT)篩查的廣泛應(yīng)用，早期肺腺癌的檢出率越來越高。這主要是由于原位腺癌(AIS)和微創(chuàng)腺癌(MIA)病例的增加。AIS定義為局限性小(≤3cm)腺癌，其生長(zhǎng)局限于腫瘤細(xì)胞沿原有肺泡結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，無侵襲性，而MIA是一種小腺癌(≤3cm)，以鱗狀形態(tài)為主，在任何一個(gè)病灶的較大尺寸上浸潤(rùn)≤5mm。
  
  病理上，肺腺癌通常被認(rèn)為是從AIS/MIA逐步發(fā)展為侵襲性病變。AIS和MIA都屬于肺腺癌的侵襲前階段，而侵襲性腺癌(IAC)代表侵襲期。相應(yīng)的，AIS/MIA患者手術(shù)切除后的5年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)可高達(dá)100%。而IAC患者則會(huì)急劇下降。因此，確定從AIS/MIA到IAC進(jìn)展的分子結(jié)構(gòu)和標(biāo)志至關(guān)重要。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  隨著LDCT作為肺癌篩查工具的應(yīng)用不斷普及，以磨玻璃影(GGO)為特征的肺癌患者比例不斷增加。如果能夠揭示驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制，從侵襲前到侵襲性肺腺癌，針對(duì)這些機(jī)制的干預(yù)措施可能有助于降低肺癌的患病率，并防止侵襲前腺癌進(jìn)展為IAC。本研究呈現(xiàn)了從侵襲前到侵襲性肺腺癌的蛋白質(zhì)組學(xué)景觀，有助于識(shí)別早期肺癌的治療靶點(diǎn)。然而，也有一些外部因素促成這一過程。近期，研究人員發(fā)現(xiàn)，空氣污染物可以通過作用于健康肺組織中已經(jīng)存在致癌突變的細(xì)胞來促進(jìn)肺癌。使用超深突變測(cè)序在18%的健康組織樣本中檢測(cè)到致癌EGFR驅(qū)動(dòng)突變。這些發(fā)現(xiàn)支持EGFR突變可能是肺癌發(fā)生中的早期分子事件。需要進(jìn)一步調(diào)查來探索其他外部因素以及外部和內(nèi)在因素之間的相互作用。
  
  本分析揭示了EGFR突變和NOTCH通路之間的相互作用，這已經(jīng)在神經(jīng)干細(xì)胞中被提名。傳統(tǒng)上，NOTCH信號(hào)級(jí)聯(lián)在不同器官和組織的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。近期的研究報(bào)道NOTCH信號(hào)可能在不同的癌癥中作為癌基因或腫瘤抑制因子。在非小細(xì)胞肺癌中，NOTCH信號(hào)顯示出致癌作用，并有助于對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性。
  
  補(bǔ)體途徑是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相互作用，清除異常細(xì)胞。然而，近期的研究表明，補(bǔ)體激活是一把“雙刃劍”，會(huì)導(dǎo)致癌癥進(jìn)展。未來的研究需要探討補(bǔ)體激活在AIS/MIA中的實(shí)際作用。在IAC中，一些經(jīng)典的致癌通路(如細(xì)胞周期和FGFR信號(hào)通路)增強(qiáng)。綜上所述，本研究結(jié)果為肺癌前病變的蛋白質(zhì)組學(xué)特征提供了見解，并為未來肺癌癌變的研究鋪平了道路。
  
  AIS/MIA和IAC組的蛋白質(zhì)組學(xué)概覽
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究描繪了從肺腫瘤到IAC的全面的基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，使我們能夠深入理解早期肺腺癌的分子結(jié)構(gòu)和特征。該項(xiàng)目數(shù)據(jù)為科學(xué)界探索肺腺癌的發(fā)生和發(fā)展提供了寶貴的資源，為更深入地了解這一致命疾病提供了指導(dǎo)。
  
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