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  北大腫瘤醫(yī)院發(fā)文揭示與PD-1協(xié)同抗癌的聯(lián)合治療方案
  
  2024-01-16 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授和張小田教授共同通訊在柳葉刀子刊《EClinicalMedicine》（IF：15.1）在線發(fā)表了一項名為“Disitamab vedotin (RC48) plus toripalimab for HER2-expressing advanced gastric or gastroesophageal junction and other solid tumours: a multicentre, open label, dose escalation and expansion phase 1 trial”的多中心隊列研究，研究結(jié)果表明，RC48聯(lián)合特瑞普利單抗具有可控的安全性，并且在HER2陽性和低HER2表達G/GEJ的預(yù)處理患者中顯示出令人鼓舞的療效。我們的 1 期臨床試驗結(jié)果支持未來進一步研究 HER2 靶向 ADC 聯(lián)合免疫療法治療表達 HER2 的 G/GEJ 癌癥和泛癌治療。
  
  研究背景
  
  據(jù)估計，15-20% 的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）存在人表皮生長因子受體 2 （HER2）的過表達或擴增。二十年來，曲妥珠單抗是該人群可用的 HER2 靶向藥物。直到近期，曲妥珠單抗 deruxtecan（T-Dxd）、disitamab vedotin（RC48）和 ARX788 等新型抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的開發(fā)徹底改變了 HER2 陽性 G/GEJ 癌癥的治療格局。隨著美國和日本批準(zhǔn)T-Dxd用于治療HER2陽性晚期G/GEJ癌癥患者，以及RC48在中國用于HER2免疫組化（IHC）2+/3+患者的監(jiān)管批準(zhǔn)，G/GEJ癌癥患者的生存率近期有所提高。盡管 HER2 靶向 ADC 取得了成功，但治療 HER2 陽性胃癌（GC）患者的挑戰(zhàn)仍然存在，因為只有一部分患者可以從 ADC 單藥治療中受益，確認的客觀緩解率（ORR）從 24.8% 到 43.0% 不等，中位無進展生存期（PFS）為4.1-5.6 個月。
  
  此外，抗HER2 ADC藥物的廣泛使用受到顯著毒性的限制，包括劑量限制性毒性（DLT），如骨髓抑制，這些毒性通常由提供相同細胞毒性有效載荷的不同ADC共享，以及場外、靶向毒性。例如，間質(zhì)性肺病（ILD）/肺炎被認為是與 T-Dxd 相關(guān)的特別關(guān)注的不良事件（AE）之一，在 DESTINY-Gastric 01 試驗中觀察到 10% 的患者，嚴重的 ILD 可能危及生命。這兩種不良事件都將導(dǎo)致抗HER2 ADC的劑量調(diào)整、劑量延遲或治療停止。因此，在治療晚期HER2過表達GC時，迫切需要研究可能與ADCs協(xié)同作用的合理聯(lián)合藥物，以增強其臨床療效而不增加毒性。
  
  研究結(jié)果
  
  這項 I 期研究是一個在臨床試驗中證實 HER2 靶向 ADC 和阻斷 PD-1 在 G/GEJ 癌癥中的協(xié)同作用的研究，我們的研究結(jié)果表明，在 RC48 中加入特瑞普利單抗可顯著改善部分患者的療效。
  
  在療效分析中，接受RP2D治療的G/GEJ癌患者確認的ORR達到50%，與RC48單藥治療相比，具有臨床意義的改善。一方面，我們需要注意的是，在這項研究中，超過一半的G/GEJ癌患者只接受了一線治療，與歷史數(shù)據(jù)相比，這可能導(dǎo)致ORR更高。另一方面，我們觀察到的協(xié)同功效與之前報道的涉及其他抗 HER2 療法和 PD-1 抑制劑的幾項研究一致。從機制上講，HER2 陽性 G/GEJ 癌癥是一種獨特的腫瘤亞型，與 HER2 陰性 G/GEJ 癌癥相比，其特征是具有相對活躍的免疫微環(huán)境。我們推測，ADC與免疫療法聯(lián)合使用的益處被認為取決于先前存在的免疫力。這可以解釋為什么在我們的研究和之前關(guān)于 T-DM1 的報告中，與抗 HER2 ADC 單藥治療相比，添加 PD-1 抑制劑對 HER2 陽性乳腺癌沒有觀察到明顯的益處。
  
  這項研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)表明，低 HER2 表達的 G/GEJ 癌癥患者也達到了 46% 的 ORR，與目前針對該人群的治療方案相比，這是非常令人鼓舞的。從機制上講，RC48 含有新型人源化抗 HER2 抗體 hertuzumab，通過可切割接頭與單甲基 auristatin E （MMAE）偶聯(lián)。與曲妥珠單抗相比，赫妥珠單抗對HER2具有更高的親和力。RC48的旁觀者效應(yīng)已在積累的數(shù)據(jù)中得到證明，包括臨床前模型和臨床研究。因此，因此，HER2 IHC 2+/ISH- 和 HER2 IHC 1+ 患者從這種聯(lián)合療法中獲益是合理的。此外，大多數(shù)HER2低表達患者既往未接受過抗HER2治療，也可能在一定程度上影響療效。另外，療效結(jié)果可能受到其他因素的影響，包括腫瘤異質(zhì)性、HER2 表達隨時間的變化以及 HER2 IHC 狀態(tài)的局部和中央評估之間的差異。需要進一步的再活檢和中心實驗室評估研究，以確認有益人群。
  
  除了 G/GEJ 癌癥和乳腺癌外，ADC 藥物還對多種其他 HER2 相關(guān)癌癥有益。在我們目前的研究中，在多種表達 HER2 的腫瘤類型（包括唾液腺癌、子宮內(nèi)膜癌和膽管癌）中也觀察到有意義和持久的臨床反應(yīng)（包括 CR、PR 和 SD 超過 6 個月）。抗 HER2 療法代表了這些腫瘤的一小部分亞組的治療選擇。隨著分子分型時代的到來，我們認為這種聯(lián)合治療方案具有巨大的治療腫瘤潛力。基于該泛腫瘤隊列的初步有希望的療效，研究方案已被修改，并且正在繼續(xù)招募其他實體瘤患者，包括膽管癌和非小細胞肺癌。
  
  意義和前景
  
  據(jù)我們所知，我們的研究是一個研究使用HER2靶向ADC和PD-1抑制劑治療HER2表達的晚期胃癌和其他癌癥的臨床試驗。在這項研究中，我們研究了該組合的兩種劑量水平，RC48 2.0 mg/kg 或 2.5 mg/kg 加特瑞普利單抗 3.0 mg/kg，q2w。我們發(fā)現(xiàn)兩種劑量水平都是可耐受的，較高的劑量引起更高的反應(yīng)。因此，RC48 2.5 mg/kg 加特瑞普利單抗 3.0 mg/kg 被宣布為 RP2D（二期推薦劑量）。與RC48單藥治療的歷史數(shù)據(jù)相比，接受該聯(lián)合治療的患者的ORR和OS有臨床意義的改善，并且該聯(lián)合方案沒有記錄到更多的不良事件。低 HER2 表達胃癌的患者與 HER2 陽性胃癌患者獲得同等益處。探索性分析表明，PD-L1 CPS≥1 胃癌患者比 CPS<1 患者從 RC48 聯(lián)合特瑞普利單抗中獲益更多。
  
  目前，HER2靶向ADC單藥治療的療效有限，毒性明顯。曲妥珠單抗后進展的 HER2 陽性胃癌患者存在未滿足的治療需求，此外，對于低 HER2 表達的患者，也沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方法。我們的臨床試驗證明了初步的臨床意義緩解率和令人印象深刻的緩解持續(xù)時間，表明 HER2 靶向 ADC 和 PD-1 抑制劑之間存在潛在的協(xié)同作用。鑒于這些數(shù)據(jù)，HER2靶向ADC和PD-1抑制劑與其他藥物（包括化療或抗VEGF藥物）聯(lián)合使用的潛在作用值得進一步研究未來在表達HER2的G/GEJ癌癥和其他癌癥患者中。
  
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