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  復(fù)旦大學(xué)余科團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)KRAS突變非小細(xì)胞肺癌重要耐藥機(jī)制
  
  2024-01-16 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院余科團(tuán)隊在期刊《Oncogene》上在線發(fā)表題為“Tissue factor overexpression promotes resistance to KRAS-G12C inhibition in non-small cell lung cancer”的研究論文,研究確定了TF作為KRAS-G12C抑制的一種新的重要耐藥機(jī)制。由于TF-ADC已在各種癌癥治療中展示出臨床療效，TF靶向療法值得進(jìn)一步研究，以逆轉(zhuǎn)KRAS突變非小細(xì)胞肺癌中的藥物耐藥性。
  
  研究背景
  
  KRAS是常見的致癌驅(qū)動基因之一，包括肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中都存在。大約25%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者攜帶突變的KRAS基因（KRASmut），其中KRAS-G12C是肺腺癌（LUAD）中常見的類型。
  
  組織因子（TF），也稱凝血因子III，是一種跨膜單鏈糖蛋白，由263個氨基酸殘基組成。TF的生理作用是在組織受損時啟動外源性凝血級聯(lián)反應(yīng)。雖然TF對正常止血功能至關(guān)重要，但其激活可以極大地促進(jìn)癌癥的惡性行為。
  
  腫瘤微環(huán)境（TME）在治療結(jié)果中扮演著越來越重要的角色。在許多情況下，治療耐藥性是由腫瘤細(xì)胞和腫瘤與TME之間的相互作用引起的。TME包含多種免疫細(xì)胞，其中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）在幾乎所有惡性腫瘤中豐富。
  
  研究進(jìn)展
  
  HuSC1-39或MTI-31在體內(nèi)克服KRAS抑制劑耐藥性的功效顯著，腫瘤微環(huán)境（TME）的重塑可能參與其中。腫瘤微環(huán)境中富含腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）。大多數(shù)TAMs是促進(jìn)腫瘤生長的M2型巨噬細(xì)胞，而抑制腫瘤生長的M1型巨噬細(xì)胞則是少數(shù)。CSF1是主要由腫瘤產(chǎn)生的因子，負(fù)責(zé)M2型巨噬細(xì)胞的招募。
  
  雖然總的巨噬細(xì)胞（F4/80+）水平并沒有受到很大影響，但M2型巨噬細(xì)胞（F4/80+CD206+）和CSF1的數(shù)量顯著減少，激活的M1型巨噬細(xì)胞（F4/80+/CD86+）在HuSC1-39或MTI-31處理的腫瘤中增加。在TF敲除的腫瘤中也觀察到這種促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的機(jī)制。
  
  通過免疫熒光法的展示，治療HuSC1-39、MTI-31或TF敲除的腫瘤中，TNF-α分泌量顯著增加。與MRTX849的聯(lián)合治療進(jìn)一步減少了腫瘤內(nèi)M2型巨噬細(xì)胞，表現(xiàn)出更強(qiáng)的M1型巨噬細(xì)胞表型，并具有較高水平的TNF-α。綜上所述，HuSC1-39和MTI-31通過改變M2/M1巨噬細(xì)胞比例和激活M1型巨噬細(xì)胞功能來克服KRAS抑制劑的耐藥性。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持mTORC2-TF軸在KRAS突變腫瘤的疾病進(jìn)展和治療耐藥性中的重要性。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究確定了TF作為KRAS-G12C抑制的一種新的重要耐藥機(jī)制。由于TF-ADC已在各種癌癥治療中展示出臨床療效，TF靶向療法值得進(jìn)一步研究，以逆轉(zhuǎn)KRAS突變非小細(xì)胞肺癌中的藥物耐藥性。
  
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