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  華中科技大學(xué)：闡明預(yù)測膠質(zhì)瘤預(yù)后具體機制揭示治療新靶點
  
  2024-01-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月23日，華中科技大學(xué)楊坤禹研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Stabilization of KPNB1 by deubiquitinase USP7 promotes glioblastoma progression through the YBX1-NLGN3 axis”。本研究在GBM細胞中發(fā)現(xiàn)了一種新的可靶向USP7/Kpnb1/Ybx1/Nlgn3信號軸。
  
  研究背景
  
  GBM是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，約占所有膠質(zhì)瘤的57%，占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的48%。GBM的特點是侵襲性和快速的細胞增殖和彌漫性腫瘤形態(tài)。GBM是一種高度惡性膠質(zhì)瘤，由于其獨特而關(guān)鍵的位置，預(yù)后非常差。目前，GBM的主要治療方式包括手術(shù)、放療和化療。GBM的治療是盡可能安全的手術(shù)切除;然而，其長期療效有限，并可能對周圍正常腦組織造成創(chuàng)傷。單純手術(shù)切除后患者的中位生存時間約為3個月，術(shù)后放療可將中位生存時間提高至8個月。術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺可進一步提高中位生存期。然而，由于GBM的惡性程度高，膠質(zhì)瘤細胞容易產(chǎn)生治療耐藥性，患者的中位生存時間仍然很低，現(xiàn)有的治療方式導(dǎo)致患者的平均生存時間僅為15個月或更少。因此，探索膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制，為膠質(zhì)瘤患者開發(fā)新的治療方法具有重要意義。
  
  突破性進展
  
  在本研究中，研究人員揭示了KPNB1在GBM細胞中的一種新的調(diào)控機制。研究人員闡明了KPNB1作為預(yù)測GBM預(yù)后的關(guān)鍵分子靶點的下游具體機制。GBM中KPNB1的高表達可促進膠質(zhì)瘤細胞的生長、增殖和遷移，增強體內(nèi)腫瘤生長。同時，KPNB1的敲低也促進了TMZ的敏感性。
  
  研究人員確定了KPNB1調(diào)控GBM進展的分子機制。接下來，研究人員在U87MG和U251MG細胞系中敲低KPNB1，同時抑制USP7的表達。通過Western blotting驗證敲低效果，研究人員發(fā)現(xiàn)聯(lián)合敲低KPNB1-USP7比單獨敲低NLGN3蛋白表達取得了更大的效果。而YBX1蛋白表達水平無明顯變化。集落形成實驗和CCK8實驗均表明，聯(lián)合敲低組的細胞增殖能力較單獨敲低組進一步受到抑制，聯(lián)合敲低的腫瘤抑制作用在體內(nèi)進一步驗證。實驗結(jié)果表明USP7通過穩(wěn)定KPNB1的表達來調(diào)節(jié)NLGN3的表達，而這一作用是通過YBX1的核轉(zhuǎn)位間接調(diào)節(jié)?？傊@些數(shù)據(jù)表明USP7/KPNB1/YBX1/NLGN3軸在GBM中積極調(diào)節(jié)腫瘤進展。
  
  USP7/KPNB1/YBX1/NLGN3軸促進GBM的腫瘤發(fā)生
  
  本研究闡明了KPNB1通過YBX1-NLGN3軸促進膠質(zhì)瘤進展，而USP7穩(wěn)定其高表達，這可能為GBM提供新的治療靶點。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究發(fā)現(xiàn)，KPNB1在GBM中高表達，并與不良的臨床預(yù)后相關(guān)。此外，KPNB1可以調(diào)節(jié)YBX1的核轉(zhuǎn)位。轉(zhuǎn)錄組測序表明，KPNB1可以調(diào)節(jié)NLGN3的表達，NLGN3此前已被報道為一種突觸后膜蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高表達，是膠質(zhì)瘤進展的關(guān)鍵。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)YBX1與NLGN3的啟動子區(qū)域呈現(xiàn)出一個結(jié)合峰，這種結(jié)合受到KPNB1的調(diào)節(jié)。此外，研究人員還表明USP7可以通過去泛素化穩(wěn)定KPNB1的表達，而USP7抑制劑P5091可以抑制這種去泛素化。綜上所述，本研究結(jié)果確定USP7/KPNB1/YBX1/NLGN3軸是GBM進展的調(diào)節(jié)因子，并為GBM的臨床治療提供了新的見解。
  
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