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  天津醫(yī)科大學(xué)等發(fā)文揭示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤新進(jìn)展機(jī)制
  
  2024-02-01 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月29日，天津醫(yī)科大學(xué)康春生、南京醫(yī)科大學(xué)張軍霞共同通訊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“RUNX1/NPM1/H3K4me3 complex contributes to extracellular matrix remodeling via enhancing FOSL2 transcriptional activation in glioblastoma”的研究論文,研究發(fā)現(xiàn)揭示了RUNX1在GBM發(fā)病和進(jìn)展中的功能作用。機(jī)理上，通過(guò)與NPM1的相互作用，RUNX1促進(jìn)染色質(zhì)可及性和H3K4me3修飾，增強(qiáng)FOSL2對(duì)ECM相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活，導(dǎo)致GBM中ECM重塑和免疫抑制微環(huán)境的形成。抑制RUNX1介導(dǎo)的ECM重塑可能是逆轉(zhuǎn)GBM“冷瘤”狀態(tài)和增強(qiáng)免疫治療對(duì)GBM抗腫瘤效應(yīng)的有效藥物靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中常見(jiàn)和致命的原發(fā)惡性腫瘤。GBM的主要特征是對(duì)放療和化療的內(nèi)在耐藥性，以及術(shù)后復(fù)發(fā)的頻繁發(fā)生。因此，傳統(tǒng)治療選擇（包括手術(shù)切除結(jié)合放療和/或化療）的結(jié)果仍然不理想。由于GBM主要位于免疫特權(quán)的腦部區(qū)域，并存在著血腦屏障（BBB），因此GBM具有獨(dú)特的腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），其中涉及大量浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞和較少的抗腫瘤T細(xì)胞，使得GBM對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療沒(méi)有反應(yīng)。因此，揭示GBM患者TIME的構(gòu)成機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)針對(duì)GBM的治療方案可能非常重要。
  
  細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的腫瘤惡性進(jìn)展和免疫逃逸有關(guān)。Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（RUNX1）是GBM間質(zhì)亞型中促進(jìn)腫瘤發(fā)生和侵襲的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。然而，目前對(duì)RUNX1與ECM基因表達(dá)之間的相關(guān)性以及RUNX1對(duì)ECM基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制了解甚少。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了闡明RUNX1在GBM惡性程度中的功能作用，研究人員使用同基因細(xì)胞系GL261和CT2A在免疫能力正常的C57BL/6小鼠中建立了一個(gè)原位GBM模型。在構(gòu)建模型之前，研究人員評(píng)估了GL261和CT2A細(xì)胞中Runx1的表達(dá)情況，結(jié)果顯示CT2A中的Runx1表達(dá)水平顯著高于GL261。因此，研究人員在GL261細(xì)胞中過(guò)表達(dá)重組Runx1，在CT2A中下調(diào)Runx1的表達(dá)。通過(guò)對(duì)攜帶腫瘤的小鼠進(jìn)行動(dòng)物生物發(fā)光成像監(jiān)測(cè)，來(lái)觀察GL261或CT2A細(xì)胞顱內(nèi)注射后的腫瘤生長(zhǎng)情況。結(jié)果顯示，Runx1 OE顯著促進(jìn)了體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)，而CT2A-shRunx1植入小鼠的腫瘤生長(zhǎng)速率明顯減緩，與相應(yīng)的對(duì)照小鼠相比。
  
  Kaplan-Meier曲線分析顯示，與GL261-LvRunx1或CT2A-shVector相比，接受GL261-LvVector或CT2A-shRunx1治療的小鼠具有更長(zhǎng)的生存時(shí)間。腫瘤的流式細(xì)胞術(shù)（FC）分析顯示，Runx1 OE加速了CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，特別是抑制了CD8+T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的積累。然而，Runx1 KD減少了CD4+T細(xì)胞的數(shù)量，但增加了CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)。ELISA檢測(cè)表明，Runx1水平較高的腫瘤也具有較高的GZMB濃度。GL261-LvRunx1或CT2A-shVector腫瘤中觀察到CD206陽(yáng)性的M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，而MHC-II表達(dá)的M1型巨噬細(xì)胞比例減少，相較于GL261-LvVector或CT2A-shRunx1腫瘤。
  
  接下來(lái)，研究人員進(jìn)行了Masson染色以評(píng)估GBM腫瘤中的ECM狀態(tài)。結(jié)果顯示，低水平Runx1表達(dá)腫瘤之間存在邊界帶（白線），而在Runx1 OE腫瘤中，腫瘤-正常組織交界處的邊界帶消失，暗示ECM重塑可能是由Runx1在GBM腫瘤中誘導(dǎo)的。綜上所述，這些結(jié)果表明RUNX1在ECM重塑和維持GBM免疫抑制微環(huán)境中具有重要作用。
  
  研究結(jié)果
  綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)揭示了RUNX1在GBM發(fā)病和進(jìn)展中的功能作用。機(jī)理上，通過(guò)與NPM1的相互作用，RUNX1促進(jìn)染色質(zhì)可及性和H3K4me3修飾，增強(qiáng)FOSL2對(duì)ECM相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活，導(dǎo)致GBM中ECM重塑和免疫抑制微環(huán)境的形成。抑制RUNX1介導(dǎo)的ECM重塑可能是逆轉(zhuǎn)GBM“冷瘤”狀態(tài)和增強(qiáng)免疫治療對(duì)GBM抗腫瘤效應(yīng)的有效藥物靶點(diǎn)。
  
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