復(fù)旦大學(xué)余科達(dá)團(tuán)隊(duì)揭示三陰性乳腺癌治療新策略
三陰性乳腺癌（TNBC）是一種生物學(xué)和臨床上具有異質(zhì)性的癌癥，約占確診乳腺癌的12%-17%，由于早期復(fù)發(fā)率高和治療選擇有限，其預(yù)后非常糟糕。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏團(tuán)隊(duì)之前根據(jù)多組學(xué)研究，將三陰性乳腺癌分成了4個(gè)不同亞型——間質(zhì)型（MES）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）和基底樣免疫抑制型（BLIS），即所謂的“復(fù)旦分型”，并進(jìn)一步揭示了每種亞型的潛在治療靶點(diǎn)。然而，相應(yīng)的靶向治療效果未達(dá)預(yù)期，尤其是對(duì)于間質(zhì)型（MES），因此，需要對(duì)間質(zhì)型進(jìn)行更深入的了解，以識(shí)別新靶點(diǎn)。
2024年1月29日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余科達(dá)團(tuán)隊(duì)在 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Targeting EMSY-mediated methionine metabolism is a potential therapeutic strategy for triple-negative breast cancer 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了三陰性乳腺癌（TNBC）的腫瘤干細(xì)胞（CSC）的重要生物標(biāo)志物——EMSY，其能夠促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的自我更新和腫瘤發(fā)生，而EMSY的積累會(huì)增加細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑（PARPi）和甲硫氨酸剝奪的敏感性。因此，PARP抑制劑和甲硫氨酸剝奪聯(lián)合治療，可作為EMSY擴(kuò)增的腫瘤的潛在治療策略。
腫瘤干細(xì)胞（CSC），是存在于腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞亞群，具有腫瘤發(fā)生、自我更新、化療耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等特征。因此，特異性消除腫瘤干細(xì)胞可能是重要的治療策略之一。自20世紀(jì)50年代以來(lái)，已有研究報(bào)道癌細(xì)胞依賴(lài)于糖酵解以產(chǎn)生能量，而不是通過(guò)更高效的氧化磷酸化（OXPHOS）。
相比之下，近期的幾項(xiàng)研究表明，來(lái)自多種腫瘤類(lèi)型（乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌）的腫瘤干細(xì)胞依賴(lài)于OXPHOS，并且其糖酵解儲(chǔ)備低于更成熟的癌細(xì)胞。
除了選擇性依賴(lài)OXPHOS外，還有幾項(xiàng)研究記錄了其他腫瘤干細(xì)胞特有的代謝特性。這些包括某些乳腺癌干細(xì)胞（BCSC）亞群中脂肪酸β-氧化水平升高、乳腺癌中依賴(lài)PDK1的代謝重編程、活性氧水平低和谷胱甘肽水平升高、對(duì)線粒體翻譯和呼吸成分的優(yōu)先依賴(lài)以及特定氨基酸代謝的增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，了解惡性腫瘤干細(xì)胞的獨(dú)特代謝特性可能是改善靶向腫瘤干細(xì)胞治療的關(guān)鍵。
EMSY是一種原癌基因的產(chǎn)物，其位點(diǎn)在乳腺和其他人類(lèi)癌癥中經(jīng)常擴(kuò)增。EMSY和CCND1協(xié)同工作，并參與肺癌和雌激素受體陽(yáng)性他莫昔芬治療患者的發(fā)病機(jī)制。EMSY與BCRA2物理相互作用，抑制BRCA2活性，其過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)BRCAness表型。
新研究表明，EMSY在KEAP1突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中積累，誘導(dǎo)同源重組修復(fù)（HRR）缺陷，抑制干擾素反應(yīng)，使它們對(duì)PARP抑制劑（PARPi）和STING激動(dòng)劑敏感。此外，EMSY是幾個(gè)染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一部分，并作為干擾素刺激基因的負(fù)調(diào)節(jié)因子。雖然在乳腺腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)EMSY在小鼠異種移植模型中促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，但我們對(duì)EMSY在乳腺癌干細(xì)胞中的作用知之甚少。
癌癥干細(xì)胞是三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞中難對(duì)付的亞群，與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和不良預(yù)后相關(guān)，而消除癌癥干細(xì)胞是一項(xiàng)困難的任務(wù)。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)整合了一個(gè)360名三陰性乳腺癌（TNBC）患者隊(duì)列的多組學(xué)數(shù)據(jù)，以識(shí)別癌癥干細(xì)胞的重要標(biāo)志物。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，EMSY誘導(dǎo)了BRCAness表型，在乳腺腫瘤干細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)，促進(jìn)ALDH+細(xì)胞富集，并與不良的無(wú)復(fù)發(fā)生存率呈正相關(guān)。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，EMSY競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到對(duì)KDM5B酶活性至關(guān)重要的Jmjc結(jié)構(gòu)域，以重塑甲硫氨酸代謝，并以H3K4甲基化依賴(lài)的方式促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞自我更新和腫瘤發(fā)生。此外，三陰性乳腺癌細(xì)胞中EMSY的積累使它們對(duì)靶向bulk細(xì)胞的PARP抑制劑和對(duì)腫瘤干細(xì)胞的甲硫氨酸剝奪敏感。
這些發(fā)現(xiàn)表明，通過(guò)靶向腫瘤干細(xì)胞特異性的氨基酸代謝脆弱性的策略，將PARP抑制劑（PARPi）與膳食甲硫氨酸剝奪結(jié)合，可以實(shí)現(xiàn)臨床相關(guān)腫瘤干細(xì)胞的根除。
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