閆靖等人開發(fā)有希望的漸凍癥治療藥物，可減輕疾病進展
肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），也叫做漸凍癥，是一種快速進展且致命性的神經(jīng)退行性疾病，影響大腦皮層的上運動神經(jīng)元以及腦干和脊髓的下運動神經(jīng)元。患者因為運動神經(jīng)元的逐漸退化而肌肉萎縮、癱瘓，并在發(fā)病3-5年后因呼吸衰竭而死亡。
目前還沒有能夠治愈漸凍癥的藥物或療法，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了4款漸凍癥治療藥物，Riluzole、Edaravone、Relyvrio和Qalsody，然而，這些藥物只能提供有限的益處，因此，仍需開發(fā)有效的漸凍癥治療藥物和方法，以減輕患者的痛苦、延長壽命。
2024年2月6日，閆靖博士、Hilmar Bading教授等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：TwinF interface inhibitor FP802 stops loss of motor neurons and mitigates disease progression in a mouse model of ALS 的研究論文。
該團隊在之前研究的基礎(chǔ)上開發(fā)了一種TwinF界面抑制劑——FP802，其通過破壞 NMDAR/TRPM4死亡信號復(fù)合物來發(fā)揮神經(jīng)保護作用，并在漸凍癥小鼠模型和漸凍癥患者來源的腦類器官中證實了其保護作用。
該研究證實了eNMDAR毒性是漸凍癥發(fā)病機制的關(guān)鍵因素，而TwinF界面抑制劑可能為漸凍癥患者提供一種有效的治療選擇。這型研究具有深遠(yuǎn)的臨床意義，有望顯著減輕漸凍癥患者的痛苦并延長他們的預(yù)期壽命。
大約10%的漸凍癥患者是由一個或多個基因突變引起，其余的大多數(shù)漸凍癥患者的病因仍然未知。遺傳性家族性漸凍癥以及更常見的散發(fā)性漸凍癥患者都存在興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白（EAAT）的表達(dá)或功能缺陷，這會導(dǎo)致突觸間隙中谷氨酸（Glu）泄漏，進而導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸濃度增加至神經(jīng)毒性水平。
NMDA受體（NMDAR），那些位于突觸外啟動毒性信號的NMDAR，已被認(rèn)為是漸凍癥及其他神經(jīng)退行性疾病死亡信號的啟動者。然而，突觸外NMDAR（eNMDAR）在漸凍癥中的確切作用仍在很大程度上未被探索。盡管有有效的NMDAR阻斷劑可供使用，但由于NMDAR在大腦中的雙重功能，藥理學(xué)研究在解釋其作用方面面臨困難。突觸外NMDAR（eNMDAR）是谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的主要介質(zhì)，而突觸NMDAR（sNMDAR）控制突觸可塑性相關(guān)事件和認(rèn)知功能。經(jīng)典的NMDAR阻斷劑無法區(qū)分位于突觸內(nèi)外的NMDAR，因此其不僅消除了毒性作用，還消除了生理功能。這限制了它們在神經(jīng)退行性疾病的動物研究中的價值，以及在臨床試驗中作為治療藥物的適用性。
2020年10月，閆靖博士等在 Science 期刊發(fā)表了一篇題為：Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants 的研究論文【2】。
該研究發(fā)現(xiàn)，突觸外NMDAR（eNMDAR）與瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員4（TRPM4）的物理相互作用是其毒性信號傳導(dǎo)的罪魁禍?zhǔn)?，而使用互作界面抑制劑破壞二者的結(jié)合，可緩解毒性作用并維持eNMDAR的正常生理功能。
上述發(fā)現(xiàn)為開發(fā)靶向TRPM4中的TwinF結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑來發(fā)揮神經(jīng)保護作用奠定了基礎(chǔ)。TwinF界面抑制劑通過結(jié)合TRPM4相互作用界面的TwinF結(jié)構(gòu)域，破壞NMDAR/TRPM4死亡信號復(fù)合物，可選擇性地消除eNMDAR的毒性信號，同時保留sNMDAR的生理功能。
在這項研究中，研究團隊首先探索了化合物8的的化學(xué)空間，這是一種TwinF界面抑制劑原型藥物，進而改造出了一種安全和有效的神經(jīng)保護劑——FP802，隨后用于研究eNMDAR在漸凍癥中的作用。
研究團隊在SOD1G93A漸凍癥小鼠模型發(fā)病后使用FP802進行治療，其可以阻止脊髓中運動神經(jīng)元的進行性喪失，導(dǎo)致漸凍癥的血清生物標(biāo)志物神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL）的減少，改善運動表現(xiàn)并延長壽命。此外，研究團隊還構(gòu)建了漸凍癥患者來源的前腦類器官，F(xiàn)P802可有效地阻止其中神經(jīng)元的死亡。
這些結(jié)果證實了突觸外NMDAR（eNMDAR）毒性是漸凍癥發(fā)病機制中的關(guān)鍵角色，而TwinF界面抑制劑可能為漸凍癥患者提供一種有效的治療選擇。
Hilmar Bading教授、閆靖博士等創(chuàng)立了一家名為FundaMental Pharma的公司，開發(fā)NMDAR/TRPM4界面抑制劑，以治療漸凍癥、阿爾茨海默病、中風(fēng)等疾病。
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