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  蘇州大學(xué)聯(lián)合南京中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)現(xiàn)抗癌新靶點(diǎn)
  
  2024-02-29 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年2月27日，蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院孫金兵、南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)者聯(lián)合在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表題為“Tumor-derived exosomal ADAM17 promotes pre-metastatic niche formation by enhancing vascular permeability in colorectal cancer”的研究論文，研究表明，外泌體ADAM17在CRC的血源性轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。因此，這種蛋白質(zhì)可以作為有價(jià)值的血液生物標(biāo)志物和CRC轉(zhuǎn)移干預(yù)的潛在藥物靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  腫瘤轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌（CRC）患者死亡的主要原因。值得注意的是，轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，包括侵入原發(fā)部位的周圍組織、內(nèi)滲、血液循環(huán)以及腫瘤細(xì)胞外滲到遠(yuǎn)處器官。在整個(gè)轉(zhuǎn)移前階段，血管通透性的變化成為CRC血源性轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，其中腫瘤細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)與血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的通透性增加密切相關(guān)。值得注意的是，與CRC血源性轉(zhuǎn)移相關(guān)的各種生物標(biāo)志物已被證明在癌癥診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)中很有價(jià)值。此外，靶向血管通透性可能代表了破壞轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的有前途的策略。因此，鑒定與轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成相關(guān)的生物標(biāo)志物和藥物靶點(diǎn)，特別是在CRC血源性轉(zhuǎn)移的背景下，對(duì)于CRC的診斷和治療CRC轉(zhuǎn)移的藥物開發(fā)具有重要價(jià)值。
  
  外泌體 ADAM17 血清水平與腫瘤浸潤(rùn)前沿的血管 VE-鈣粘蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)
  
  包裝在腫瘤來源的外泌體中的特定蛋白質(zhì)在靶器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。在目前的研究中，我們擴(kuò)大了初步研究的臨床樣本，并采用定量質(zhì)譜法來比較外泌體蛋白。最終，在非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和其他結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者中，與僅與肝和肺轉(zhuǎn)移相關(guān)的其他血清外泌體蛋白相比，CRC（肝/肺轉(zhuǎn)移）患者血清中ADAM17的上調(diào)（圖1a，b）。值得注意的是，ADAM17在肝轉(zhuǎn)移來源的外泌體中成為一種突出的外泌體蛋白，在無轉(zhuǎn)移患者和健康供體的外泌體中表現(xiàn)出低表達(dá)水平（表1;表S1）。Kaplan-Meier單因素生存分析表明，CirExo-ADAM17表達(dá)與術(shù)后不良預(yù)后存在關(guān)系（P < 0.05）。
  
  突破血管屏障的過程在癌癥轉(zhuǎn)移中很重要。值得注意的是，ADAM17 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而 VE-鈣粘蛋白是抑制腫瘤血源性轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵粘附蛋白。我們探索了 CRC 患者切片標(biāo)本中的 VE-Cadherin/p120 表達(dá)和 EMT 標(biāo)志物，并觀察到侵襲前沿附近 E-Cad 的低表達(dá)和波形蛋白的高表達(dá)。此外，波形蛋白的高表達(dá)與侵襲前沿附近 VE-Cadherin 和 p120 的低表達(dá)有關(guān)，表明滲透性更高（圖 1c）。根據(jù)腫瘤患者血清中外泌體ADAM17水平，外泌體ADAM17的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)前沿的VE-cadherin、p120和E-cadherin水平呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤血液轉(zhuǎn)移蛋白波形蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)（圖1d-e）。此外，外泌體ADAM17的表達(dá)與CRC患者的CTC計(jì)數(shù)呈正相關(guān)（圖1e）?？傮w而言，這些發(fā)現(xiàn)表明 CRC 衍生的外泌體 ADAM17 通過調(diào)節(jié)血管通透性促進(jìn)血源性腫瘤轉(zhuǎn)移。
  
  研究結(jié)果
  
  通過先前臨床試驗(yàn)的發(fā)展，包括增加樣本量、細(xì)分患者轉(zhuǎn)移類型以及定量鑒定 EMT-CRC 衍生的外泌體蛋白，我們確定外泌體 ADAM17 是 CRC 血源性轉(zhuǎn)移的有效診斷因素。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明，外泌體ADAM17通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞中VE鈣粘蛋白介導(dǎo)的粘附來促進(jìn)CRC血源性轉(zhuǎn)移。然而，需要進(jìn)一步分析以探索ADAM17對(duì)VE-鈣粘蛋白的選擇性和特異性作用位點(diǎn)。我們的研究說明了兩種ADAM17抑制劑在抑制CRC血源性轉(zhuǎn)移方面的潛在應(yīng)用。具體而言，JG26 對(duì) ADAM17 具有很強(qiáng)的選擇性和較低的較低有效濃度，而 aderbasib 表現(xiàn)出良好的口服活性。這兩種藥物有望成為治療CRC血源性轉(zhuǎn)移的有效ADAM17抑制劑。外泌體 ADAM17 在 CRC 轉(zhuǎn)移的初始和血源性階段在促進(jìn)轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著不同的作用。盡管如此，仍需要進(jìn)一步的研究來闡明ADAM17在CRC轉(zhuǎn)移的其他階段的作用。我們的研究結(jié)果證明了外泌體ADAM17在CRC血源性轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，以及其作為有價(jià)值的血液生物標(biāo)志物和CRC轉(zhuǎn)移干預(yù)策略的潛在功能。
  
  腫瘤來源的外泌體 ADAM17 通過增強(qiáng)結(jié)直腸癌的血管通透性來促進(jìn)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成（示意圖）。目前的研究表明間充質(zhì)癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮之間存在細(xì)胞間通訊。EMT-CRC 衍生的外泌體 ADAM17 破壞貼壁連接蛋白 VE-cadherin 的表達(dá)，從而失調(diào)血管屏障并促進(jìn) CTC 的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移。
  
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