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  北京大學(xué)趙穎團(tuán)隊(duì)揭示“癌王”胰腺癌潛在治療策略
  
  2024-03-04 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月27日，北京大學(xué)趙穎團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Reports》上在線發(fā)表題為“UDP-glucose dehydrogenase supports autophagy-deficient PDAC growth via increasing hyaluronic acid biosynthesis”的研究論文，在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)UGDH在PDAC細(xì)胞中被自噬途徑降解。此外，在自噬缺陷的細(xì)胞中，積累的UGDH通過在營養(yǎng)匱乏狀態(tài)下合成HA來支持腫瘤細(xì)胞的增殖。抑制UGDH可以減少在葡萄糖/谷氨酰胺缺乏條件下自噬缺陷細(xì)胞的生長，這可能為治療PDAC提供了潛在前景。
  
  研究背景
  
  癌細(xì)胞通常生長在營養(yǎng)貧乏和復(fù)雜的微環(huán)境中。為了在這種營養(yǎng)貧乏的環(huán)境中生存和增殖，癌細(xì)胞改變代謝途徑以維持其穩(wěn)態(tài)。其中一種途徑是自噬，這是一種進(jìn)化保守的蛋白降解過程，在這個(gè)過程中，細(xì)胞內(nèi)成分被包裹在自噬體內(nèi)，然后被輸送到溶酶體進(jìn)行消化。盡管自噬提供了重要的內(nèi)部營養(yǎng)來源，但自噬缺陷的腫瘤細(xì)胞可以通過積累自噬底物或重新連接腫瘤的代謝來存活。
  
  例如，自噬缺陷細(xì)胞無法消除螯合體1（p62）與幾種實(shí)體瘤的腫瘤發(fā)生直接相關(guān)。在谷氨酰胺缺乏情況下，自噬缺陷的腫瘤細(xì)胞利用細(xì)胞外氨基酸產(chǎn)生能量并存活。更重要的是，氯喹（CHQ）治療對PDAC腫瘤生長僅有適度抑制作用。在臨床試驗(yàn)中，自噬抑制未能改善PDAC患者的生存率。因此，自噬缺陷PDAC細(xì)胞在限制性營養(yǎng)條件下的生長策略需要進(jìn)一步研究。
  
  UDP-葡萄糖脫氫酶（UGDH）是一種獨(dú)特的酶，能夠?qū)DP-葡萄糖轉(zhuǎn)化為UDP-葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA），這是合成透明質(zhì)酸（HA）的前體。一些研究報(bào)道UGDH上調(diào)并與癌細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)移有關(guān)。與正常胰腺相比，UGDH蛋白水平在小鼠和人類PDAC中顯著提高。作為UGDH的下游產(chǎn)物，透明質(zhì)酸在PDAC基質(zhì)中持續(xù)升高，并在PDAC中發(fā)揮促腫瘤功能。PDAC將透明質(zhì)酸代謝為N-乙酰氨基葡萄糖，以補(bǔ)充己糖胺生物合成途徑以支持生長。此外，透明質(zhì)酸結(jié)合其受體CD44或CD168，通過激活PI3K/AKT和ERK信號通路刺激腫瘤生長。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  研究數(shù)據(jù)顯示，在PDAC中的營養(yǎng)匱乏導(dǎo)致UDP葡萄糖脫氫酶（UGDH）降解，這依賴于自噬貨物受體螯合體1（p62）。此外，研究人員證明積累的UGDH通過在能量匱乏時(shí)促進(jìn)透明質(zhì)酸（HA）合成，對自噬缺陷的PDAC細(xì)胞增殖至關(guān)重要。通過使用PDAC的原位小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)通過靶向UGDH抑制HA合成可以減輕腫瘤重量。因此，聯(lián)合抑制HA和自噬可能是一種吸引人的PDAC治療策略。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)UGDH在PDAC細(xì)胞中被自噬途徑降解。此外，在自噬缺陷的細(xì)胞中，積累的UGDH通過在營養(yǎng)匱乏狀態(tài)下合成HA來支持腫瘤細(xì)胞的增殖。抑制UGDH可以減少在葡萄糖/谷氨酰胺缺乏條件下自噬缺陷細(xì)胞的生長，這可能為治療PDAC提供了潛在前景。
  
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