寧波大學新研究：發(fā)現(xiàn)“癌中之王”胰腺癌耐藥機制和預后靶點
近日，寧波大學研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上在線發(fā)表題為“LncRNA MACC1-AS1 induces gemcitabine resistance in pancreatic cancer cells through suppressing ferroptosis”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)了一種新的細胞內信號通路，在胰腺癌的吉西他濱耐藥中發(fā)揮作用。通過一系列的探索和驗證，這一發(fā)現(xiàn)可能為未來臨床應用提供新的見解和理論基礎。
研究背景
胰腺癌是一種罕見的惡性腫瘤，僅占所有癌癥病例的2%–3%。然而，它與7%的顯著高死亡率相關。目前，吉西他濱是胰腺癌常用的化療藥物。遺憾的是，吉西他濱治療胰腺癌的總體緩解率低于20%，80%的患者在1年內復發(fā)并死亡。盡管吉西他濱在晚期轉移患者中具有一定效果，但其結果并不令人滿意，這主要歸因于耐藥性的發(fā)展。
鐵死亡是一種鐵依賴性、脂質過氧化物積累驅動的調節(jié)性細胞死亡過程。研究表明，胰腺癌細胞利用與鐵死亡相關的抗氧化系統(tǒng)來清除活性氧（ROS），作為逃避細胞死亡的策略。Nrf2-ARE通路在細胞抗氧化應激反應中發(fā)揮重要作用。此外，Keap1-Nrf2通路通過調節(jié)下游靶基因SLC7A11的表達水平抑制鐵死亡。
大量研究強調了非編碼RNA，如microRNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）在鐵死亡調控中的作用。其中，MACC1-AS1已被確認為MACC1 mRNA的反義RNA。研究表明，MACC1-AS1通過腺苷活化蛋白激酶/Lin28通路穩(wěn)定MACC1的表達水平，促進細胞行為，包括胃癌細胞的增殖和侵襲。盡管一些lncRNA與胰腺癌細胞的耐藥性有關，但目前還沒有關于MACC1-AS1與胰腺癌細胞耐藥關系的研究。
研究進展
在臨床應用方面，嘗試分析了胰腺癌患者中MACC1-AS1、STK33以及兩者基因的表達水平及其預后意義。首先將患者分為高風險組和低風險組。然后，展示了兩組的生存狀態(tài)，并顯示了熱圖，代表MACC1-AS1和MACC1-AS1+STK33的基因表達水平。KM生存曲線顯示，高風險組的患者與低風險組的患者在OS、PFS和DFS率方面具有不同的中位生存時間。結果顯示，MACC1-AS1的高表達表明胰腺癌患者OS、PFS和DFS的生存時間較差，但無統(tǒng)計學意義。然而，發(fā)現(xiàn)MACC1-AS1和STK33的組合對OS和PFS率均有顯著影響。結果表明，MACC1-AS1和STK33的聯(lián)合分析在OS和PFS方面呈現(xiàn)出統(tǒng)計學意義（P < 0.05），而對DFS仍然沒有意義。
此外，與單獨使用基因表達相比，這種聯(lián)合方法表現(xiàn)出更優(yōu)越的性能。建立了MACC1-AS1、STK33和兩者的決策曲線分析（DCA），計算了每位患者的風險評分，并使用“ggDCA” R軟件包獲得了不同的DCA模塊?；颊弑环譃槲鍌€模塊。根據(jù)DCA分析結果，MACC1-AS1和STK33的聯(lián)合預后效果表現(xiàn)出更高的DCA值，表明多基因模型對1年OS具有更強的預測能力。這些數(shù)據(jù)表明，MACC1-AS1和STK33可以作為胰腺癌患者臨床預后的聯(lián)合靶點。
研究結論
綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)了一種新的細胞內信號通路，在胰腺癌的吉西他濱耐藥中發(fā)揮作用。通過一系列的探索和驗證，這一發(fā)現(xiàn)可能為未來臨床應用提供新的見解和理論基礎。
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