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  上海交大崔玖潔團(tuán)隊：發(fā)現(xiàn)新的胰腺癌預(yù)后生物標(biāo)志物和敏感性預(yù)測因子
  
  2024-03-13 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月8日，上海交通大學(xué)崔玖潔研究團(tuán)隊在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了題為“Activation of the PI3K/AKT signaling pathway by ARNTL2 enhances cellular glycolysis and sensitizes pancreatic adenocarcinoma to erlotinib”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)ARNTL2是一種新的預(yù)后生物標(biāo)志物和敏感性預(yù)測因子。這些結(jié)果將有助于識別對厄洛替尼有響應(yīng)的PC病例，并改善治療結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的發(fā)展，使治療干預(yù)更加精準(zhǔn)和有針對性。
  
  研究背景
  
  胰腺癌是一種高度惡性的腫瘤。其發(fā)病率一直在迅速增加，但在過去十年中，其早期診斷和有效治療進(jìn)展有限。由于目前還沒有有效的針對PC的靶向治療方法，化療仍是主要的治療方法。幾項大型隨機(jī)研究表明，大多數(shù)接受手術(shù)和輔助治療的患者并沒有明顯的總體生存獲益，特別是在未被選中的患者中。因此，迫切需要確定生物標(biāo)志物和新的有效靶點，以便更好地選擇患者進(jìn)行既定的聯(lián)合治療。
  
  厄洛替尼是一種HER1/EGFR酪氨酸激酶的口服抑制劑，目前已批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌患者。FDA批準(zhǔn)用于胰腺癌(PC)患者是基于吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼治療相比吉西他濱單藥治療有總生存率改善。然而，由于臨床響應(yīng)有限，厄洛替尼用于晚期胰腺癌的使用受到限制。因此，識別和描述用于患者分層的新靶點至關(guān)重要。此外，發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物作為預(yù)測因子，以識別能從厄洛替尼治療中獲益的胰腺癌患者也很重要。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項研究中，研究人員確定ARNTL2是PC患者厄洛替尼的預(yù)后生物標(biāo)志物和敏感性預(yù)測因子。此外，基于兩個生物標(biāo)志物(ARNTL2和TPX2)的表達(dá)，開發(fā)了一個糖酵解相關(guān)基因標(biāo)簽(GRS)，作為一個預(yù)后標(biāo)簽，有效地區(qū)分PC的高危患者。研究人員在PDX-PC模型中進(jìn)行了一系列的體外實驗和體內(nèi)驗證，證明了ARNTL2是預(yù)測厄洛替尼治療PC的預(yù)后和治療效果的極好的生物標(biāo)志物。
  
  為了支持ARNTL2高表達(dá)的PC細(xì)胞對厄洛替尼敏感的觀點，研究表明，與載體細(xì)胞相比，針對ARNTL2的三種不同shRNA顯著降低了PANC-1細(xì)胞對厄洛替尼的敏感性。此外，Cck8實驗證實敲低ARNTL2可減弱厄洛替尼對PANC-1細(xì)胞增殖的抑制作用。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在克隆形成和IC50實驗中，與對照細(xì)胞相比，ARNTL2敲低降低了PANC-1細(xì)胞對厄洛替尼的敏感性。此外，通過流式細(xì)胞術(shù)評估早期凋亡(Annexin V+PI?)和晚期凋亡或壞死(Annexin V+PI+)細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)在PANC-1細(xì)胞中敲低ARNTL2比對照組顯著抑制了厄洛替尼誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和壞死。
  
  另外，研究人員在自然表達(dá)非常低水平的PATU-8988 T細(xì)胞中過表達(dá)ARNTL2。隨后用厄洛替尼治療使PATU-8988 T細(xì)胞的細(xì)胞增殖減少10%，而對照細(xì)胞則表現(xiàn)出更明顯的30%的下降。與這些數(shù)據(jù)相一致，集落形成實驗和IC50實驗證實，過表達(dá)ARNTL2使PATU-8988 T細(xì)胞對厄洛替尼治療顯著增敏。在厄洛替尼處理的細(xì)胞中，流式細(xì)胞術(shù)顯示過表達(dá)ARNTL2的細(xì)胞的凋亡比例明顯高于對照組。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了ARNTL2表達(dá)升高的胰腺癌細(xì)胞對厄洛替尼的體外敏感性。
  
  過表達(dá)ARNTL2使PC細(xì)胞對厄洛替尼治療敏感
  
  研究結(jié)論
  
  總的來說，本研究表明ARNTL2是一種新的預(yù)后生物標(biāo)志物和敏感性預(yù)測因子，用于識別對厄洛替尼有響應(yīng)的胰腺癌病例。這些結(jié)果有助于推進(jìn)精準(zhǔn)腫瘤學(xué)，使治療干預(yù)更加精準(zhǔn)和有針對性。
  
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