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  寧波大學研究學者發(fā)現(xiàn)“癌王”胰腺癌靶向治療方案
  
  2024-03-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  3月16日，寧波大學研究學者在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“HMGA2 alleviates ferroptosis by promoting GPX4 expression in pancreatic cancer cells”的研究論文，本研究闡明了HMGA2通過抑制鐵死亡來增強胰腺癌細胞死亡抵抗力的機制。這是通過激活mTOR信號通路和隨之而來的GPX4水平增加實現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)為未來克服胰腺癌化療耐藥性的治療方法提供了潛在的靶點。
  
  研究背景
  
  胰腺癌是惡性較強的腫瘤類型之一，也是兩性癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。胰腺癌通常未被發(fā)現(xiàn)，進展迅速，直到晚期并擴散，因此難以及時診斷。胰腺癌的臨床治療可分為手術(shù)、化療和放療三部分。由于胰腺癌的高放射耐藥性，以及鄰近器官無法耐受高劑量的輻射，因此治愈胰腺癌的唯一方法是完全切除和全身化療相結(jié)合。然而，近期的研究表明，胰腺癌具有異質(zhì)性細胞組成和冷腫瘤微環(huán)境，導致對新輔助化療和/或放療的耐藥性。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在本研究中，研究人員證明了HMGA2在胰腺癌組織中高度表達，主要分布在上皮細胞中，并且代表了高上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的亞型。HMGA2 的缺失通過細胞增殖、轉(zhuǎn)移和體內(nèi)異種移植腫瘤生長來抑制腫瘤惡性。此外，HMGA2通過抑制活性氧和促進谷胱甘肽的產(chǎn)生來增強細胞氧化還原狀態(tài)。過表達HMGA2的細胞中鐵死亡得到顯著改善。相反，HMGA2缺失加劇了鐵死亡。
  
  機制上，HMGA2通過轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)控激活GPX4表達。HMGA2通過增加H3K4甲基化和H3K27乙?；瘉碓鰪娫鰪娮踊钚?，從而結(jié)合并促進GPX4基因啟動子區(qū)域的順式元件修飾。此外，HMGA2通過mTORC1-4EBP1和-S6K信號軸刺激GPX4蛋白合成。HMGA2的過表達緩解了mTORC1藥理學抑制導致的GPX4蛋白水平下降。相反，與對照組相比，HMGA2缺失更強烈地降低了4EBP1和S6K的磷酸化。使用免疫組織化學染色證實了HMGA2和GPX4表達之間的強正相關(guān)。研究人員還證明，HMGA2減輕了癌細胞對鐵死亡誘導劑和mTORC1抑制劑或吉西他濱聯(lián)合治療的敏感性。研究結(jié)果揭示了HMGA2協(xié)調(diào)GPX4表達的調(diào)控機制，并強調(diào)了靶向HMGA2在癌癥治療中的潛在價值。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究闡明了HMGA2通過抑制鐵死亡來增強胰腺癌細胞死亡抵抗力的機制。這是通過激活mTOR信號通路和隨之而來的GPX4水平增加實現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)為未來克服胰腺癌化療耐藥性的治療方法提供了潛在的靶點。
  
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