3月23日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“AURKA emerges as a vulnerable target for KEAP1-deficient non-small cell lung cancer by activation of asparagine synthesis”。本研究中，研究人員證明了AURKA調(diào)節(jié)氨基酸合成，使其成為KEAP1缺陷非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的脆弱靶點(diǎn)。從機(jī)制上講，AURKA與eIF2α激酶GCN2相互作用，并保持其磷酸化，以調(diào)節(jié)eIF2α-ATF4介導(dǎo)的氨基酸生物合成。AURKA抑制抑制了天冬酰胺合成酶(ASNS)的表達(dá)，使得KEAP1-缺陷的NSCLC細(xì)胞易受AURKA抑制劑的影響，其中ASNS高表達(dá)。本研究揭示了AURKA在氨基酸代謝中的關(guān)鍵作用，并確定了AURKA抑制劑的特定代謝適應(yīng)癥。這些發(fā)現(xiàn)還為KEAP1-突變/缺陷NSCLC提供了新的臨床治療靶點(diǎn)，該疾病的特點(diǎn)是對(duì)放療、化療和靶向治療具有耐藥性。
研究背景
Aurora kinase A (AURKA)是一種重要的有絲分裂激酶，它的激活在多種癌癥中發(fā)揮重要作用。前期研究發(fā)現(xiàn)，AURKA在乳腺癌中的高表達(dá)促進(jìn)了細(xì)胞增殖、侵襲、干性及化療耐藥。此外，AURKA在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中也顯著上調(diào)，并與不良預(yù)后相關(guān)。抑制AURKA會(huì)導(dǎo)致紡錘體形成異常和有絲分裂缺陷，終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。目前已有幾種AURKA抑制劑，包括阿立塞替(MLN8237)、達(dá)努塞替和ENMD-2076，在多種腫瘤類型中均有一定的抗腫瘤效果。然而，MLN8237在復(fù)發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴瘤中的III期臨床試驗(yàn)被宣告失敗，與對(duì)照化療藥物相比未顯示出生存優(yōu)勢(shì)。因此，AURKA抑制劑的臨床應(yīng)用面臨停滯。
