Cancer Cell：李敏團隊揭示巨噬細胞-癌細胞相互作用促進癌癥惡病質(zhì)
胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，也被稱為“癌中之王”。近年來，胰腺癌發(fā)病率明顯上升，據(jù)預(yù)測，到2030年，胰腺癌將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因，僅次于肺癌。
80%以上的胰腺癌患者在診斷時已處于晚期，此時可選擇的治療方案有限。這些患者中的大多數(shù)會發(fā)生癌癥惡病質(zhì)，這是一種以不可控制的體重減輕、食欲不振和肌肉消耗為特征的衰弱綜合征。但現(xiàn)在尚無獲得批準的癌癥惡病質(zhì)療法。因此，尋找癌癥惡病質(zhì)的潛在治療靶點和開發(fā)有效的治療方案迫在眉睫。
2024年4月11日，俄克拉荷馬大學健康科學中心李敏教授等在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：The crosstalk between macrophages and cancer cells potentiates pancreatic cancer cachexia 的研究論文。
該研究揭示了巨噬細胞與胰腺癌細胞之間的串擾（crosstalk）促進了癌癥惡病質(zhì)，這一發(fā)現(xiàn)為解決胰腺癌引起的癌癥惡病質(zhì)問題提供了有希望的治療靶點，也為未來研究指明了新方向。
腫瘤免疫微環(huán)境在腫瘤進展和惡病質(zhì)中發(fā)揮重要作用。巨噬細胞是胰腺癌免疫微環(huán)境中豐富的免疫細胞類型之一，與癌癥的進展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。近期的一些證據(jù)表明，巨噬細胞在肌肉萎縮和肌肉再生中都發(fā)揮關(guān)鍵作用，CCL2/MCP1是調(diào)節(jié)單核/巨噬細胞浸潤和極化的中心細胞因子。在經(jīng)歷惡病質(zhì)的胰腺癌患者中，血清中CCL2水平升高。然而，癌細胞與巨噬細胞在癌癥惡病質(zhì)中的相互作用及其機制尚不清楚。
炎癥是癌癥惡病質(zhì)的關(guān)鍵標志之一。癌細胞通過分泌可溶性因子（細胞因子、趨化因子和激素）以及細胞外囊泡和顆粒（EVP）誘導全身性炎癥。之前的研究已經(jīng)確定了幾種炎癥細胞因子作為胰腺癌肌肉萎縮的調(diào)節(jié)因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。
該團隊之前發(fā)現(xiàn)胰腺癌通過分泌TGF-β、TNFSF10和含有Hsp70/90的細胞外囊泡促進肌肉萎縮。此外，腫瘤微環(huán)境分泌的炎性細胞因子也促進了癌癥惡病質(zhì)和癌癥進展。盡管大量的研究將炎癥細胞因子與癌癥惡病質(zhì)聯(lián)系起來，但腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)腫瘤源性肌肉萎縮因子的機制仍不明確。
在這項新研究中，研究團隊嘗試確定胰腺癌中巨噬細胞浸潤與惡病質(zhì)之間的關(guān)系。
研究團隊揭示了巨噬細胞通過促進腫瘤細胞分泌TWEAK（腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子）來增強胰腺癌誘導的肌肉消耗的關(guān)鍵作用。具體而言，去除巨噬細胞可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞誘導的肌肉降解。巨噬細胞通過CCL5/TRAF6/NF-κB通路誘導TWEAK非自主分泌。TWEAK通過激活MuRF1啟動肌肉重塑促進肌肉萎縮。值得注意的是，腫瘤細胞通過CCL2/CCR2軸招募和重編程巨噬細胞，破壞巨噬細胞和腫瘤細胞之間的相互作用可減輕肌肉消耗。
綜上所述，該研究確定了胰腺癌細胞和巨噬細胞之間的前饋環(huán)路，揭示了腫瘤細胞非自主激活的TWEAK分泌，從而為胰腺癌惡病質(zhì)提供了有前景的治療靶點。
劉明洋、Yu Ren、Zhijun Zhou、Jingxuan Yang、Xiuhui Shi、Yang Cai為論文共同作者，劉明洋現(xiàn)為中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學國家重點實驗室研究員、課題組長。俄克拉荷馬大學健康科學中心李敏、 Yuqing Zhang為論文共同通訊作者。
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