研究揭示膽固醇代謝調(diào)控巨噬細(xì)胞抗腫瘤新機(jī)制
2024-04-24
來(lái)源：中新網(wǎng)
據(jù)中國(guó)科學(xué)院網(wǎng)站消息，4月19日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王紅艷研究組聯(lián)合上海大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)和上海交通大學(xué)，在《免疫》(Immunity)上在線發(fā)表了題為25-Hydroxycholesterol regulates lysosome AMP kinase activation and metabolic reprogramming to educate immunosuppressive macrophages的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了抑炎巨噬細(xì)胞活化的關(guān)鍵膽固醇代謝酶CH25H和代謝物25-HC，為靶向巨噬細(xì)胞的腫瘤免疫治療提供了代謝新靶點(diǎn)，并為膽固醇代謝重編程調(diào)控天然免疫提出了新見(jiàn)解。
巨噬細(xì)胞響應(yīng)病原微生物感染，能夠分泌促炎細(xì)胞因子和干擾素等清除病原，能夠響應(yīng)腫瘤微環(huán)境或細(xì)胞因子IL-4/IL-13的刺激，表達(dá)抑炎細(xì)胞因子和精氨酸酶(Arg1)以消耗微環(huán)境中的精氨酸，阻斷T細(xì)胞增殖和殺傷腫瘤的功能。膽固醇代謝物是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的重要成分，可以調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移和炎癥等功能，而膽固醇紊亂則與多種疾病相關(guān)。前期，研究發(fā)現(xiàn)7-脫氫膽固醇積累可以促進(jìn)一型干擾素產(chǎn)生，這與膽固醇抑制干擾素的功能相反。膽固醇氧化生成25-羥基膽固醇(25-HC)；進(jìn)而，25-HC氧化產(chǎn)生7a,25-羥膽固醇。25-HC和7a,25-羥膽固醇在自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病人外周血中升高。7a,25-羥膽固醇通過(guò)結(jié)合和激活巨噬細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體EBI2，抑制多種趨化因子和炎癥因子的表達(dá)，減輕SLE發(fā)病。然而，膽固醇代謝如何調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的免疫抑制功能與分子機(jī)制尚不清楚。
該團(tuán)隊(duì)利用3種免疫抑制型巨噬細(xì)胞，即細(xì)胞因子IL-4和IL-13刺激的M2型巨噬細(xì)胞、肝癌細(xì)胞系Hepa1-6條件性培養(yǎng)基孵育的巨噬細(xì)胞、實(shí)體腫瘤組織中分選的TAMs，篩選膽固醇代謝酶的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)膽固醇25-羥化酶(CH25H)均被誘導(dǎo)高表達(dá)。既往研究已證實(shí)感染促進(jìn)CH25H高表達(dá)，將膽固醇氧化為25-HC，以阻斷病毒通過(guò)膜融合的方式入侵宿主細(xì)胞。該研究發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞、TAMs以及腫瘤組織中氧化固醇25-HC的水平升高。scRNA-seq通過(guò)分析已發(fā)表的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，多種實(shí)體腫瘤組織中MARCO+TAMs或LYVE1+TAMs高表達(dá)CH25H，且與腫瘤病人預(yù)后負(fù)相關(guān)。
進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的乳酸可誘導(dǎo)Ch25h以及細(xì)胞因子IL-4/IL-13通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子STAT6調(diào)控Ch25h轉(zhuǎn)錄。累積的25-HC在巨噬細(xì)胞溶酶體聚集，并與膽固醇競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合溶酶體定位的信號(hào)蛋白GPR155，以抑制mTORC1活化。通過(guò)增強(qiáng)AMPKa活化，使得轉(zhuǎn)錄因子STAT6第564位絲氨酸磷酸化以增強(qiáng)STAT6的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多Arg1和抑炎因子。在巨噬細(xì)胞中，敲除Ch25h可逆轉(zhuǎn)TAM的免疫抑制功能，阻斷多種皮下腫瘤的發(fā)展，并伴有腫瘤組織中增強(qiáng)的T細(xì)胞浸潤(rùn)和活化及高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)PD-1。因此，anti-PD1單抗聯(lián)用可以增強(qiáng)抗腫瘤效果。
綜上所述，靶向膽固醇氧化酶CH25H促進(jìn)“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉(zhuǎn)變，并聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)以提高腫瘤免疫的療效。該團(tuán)隊(duì)提出了將氧化固醇和膽固醇定位在溶酶體以及二者相互制衡以調(diào)控巨噬細(xì)胞命運(yùn)的概念，同時(shí)將膽固醇氧化酶CH25H和氧化固醇25-HC從感染領(lǐng)域拓展到腫瘤免疫治療領(lǐng)域。
研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院、科學(xué)技術(shù)部和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的資助，并獲得分子細(xì)胞卓越中心動(dòng)物平臺(tái)、細(xì)胞平臺(tái)和分子平臺(tái)的支持。
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