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  新發(fā)現(xiàn)！天津醫(yī)科大學(xué)：揭示胃癌治療新靶點
  
  2024-04-29 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  4月26日，天津醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“ACAT2 suppresses the ubiquitination of YAP1 to enhance the proliferation and metastasis ability of gastric cancer via the upregulation of SETD7”。本研究結(jié)果凸顯了ACAT2在GC細(xì)胞中的促腫瘤作用及其分子基礎(chǔ)，并表明ACAT2可能是GC治療的一個有前途的靶點。
  
  研究背景
  
  胃癌是第五大常見的癌癥，是全球第三大常見的與癌癥相關(guān)的死亡原因，仍然是全球重大的健康問題。GC是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，其病因和精確治療有待探索。許多研究已經(jīng)闡明了 GC的遺傳基礎(chǔ)，并發(fā)現(xiàn)了預(yù)測預(yù)后和對治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。少數(shù)生物標(biāo)志物已被用作晚期 GC的治療靶點，但治療效果仍令人失望。隨著越來越多的研究關(guān)注于脂質(zhì)代謝，這是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展所必需的，因為細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外代謝物的改變對基因表達(dá)、細(xì)胞分化和腫瘤形成有深遠(yuǎn)的影響。脂肪酸代謝的變化，被認(rèn)為在癌癥進(jìn)展中起著重要作用，尤其引人注目。多項研究表明，異常的脂肪酸代謝促進(jìn)了 GC的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。
  
  研究進(jìn)展
  
  本研究評估了ACAT2在GC惡性生物學(xué)行為中的作用。CCK-8和克隆形成試驗顯示，ACAT2敲減顯著抑制了HGC-27和NCI-N87細(xì)胞的生長，減少了克隆形成的數(shù)量，而與對照細(xì)胞相比，ACAT2過表達(dá)顯著促進(jìn)了HGC-27和NCI-N87細(xì)胞的生長，并增加了克隆形成的數(shù)量。然后，將控制組和ACAT2敲除的NCI-N87細(xì)胞通過皮下注射的方式注射到免疫功能低下的小鼠體內(nèi)，以測試GC細(xì)胞在體內(nèi)的生長情況。由于NCI-N87細(xì)胞中ACAT2表達(dá)的降低，其生長速度顯著降低，同時收獲的腫瘤組織的重量也降低了。此外，IHC證實，ACAT2敲除的NCI-N87腫瘤組織的Ki-67染色顯著弱于來自對照細(xì)胞的腫瘤組織。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明ACAT2在體外促進(jìn)GC細(xì)胞增殖和體內(nèi)腫瘤生長方面發(fā)揮作用。此外，研究人員通過流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞周期，發(fā)現(xiàn)HGC-27和NCI-N87細(xì)胞周期均在ACAT2敲除后被阻滯在G1/S期。另外，研究人員測量了與細(xì)胞周期密切相關(guān)的許多蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)ACAT2敲除后p21的表達(dá)水平顯著升高，這與細(xì)胞周期檢測結(jié)果相符。研究人員認(rèn)為，ACAT2敲低可以阻斷GC細(xì)胞的G1/S期細(xì)胞周期并抑制其惡性增殖。
  
  為了探究SETD7在GC中的作用，研究人員通過IHC染色在自體GC組織和非腫瘤組織中測定了SETD7蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，GC組織中SETD7的表達(dá)水平顯著高于對應(yīng)的非腫瘤組織。然后，研究人員使用shRNAs敲低HGC-27和NCI-N87細(xì)胞中內(nèi)源性的SETD7表達(dá)。qPCR和免疫印跡驗證了敲低效率。細(xì)胞增殖功能研究表明，與對照細(xì)胞相比，HGC-27和NCI-N87細(xì)胞中降低的內(nèi)源性SETD7表達(dá)導(dǎo)致其在體外生長減緩，并抑制了克隆形成。此外，體內(nèi)實驗表明，SETD7敲除降低了NCI-N87細(xì)胞的生長速度，免疫組化結(jié)果證實，SETD7敲除的NCI-N87腫瘤組織的Ki-67染色顯著弱于對照組。此外，侵襲實驗和侵襲體形成實驗表明，SETD7敲除損害了HGC-27和AGS細(xì)胞的運動能力。另外，與腹腔內(nèi)植入腫瘤實驗組的對照組相比，下調(diào)SETD7后HGC-27細(xì)胞的轉(zhuǎn)移瘤重量和數(shù)量減少，證明SETD7在體內(nèi)可抑制HGC-27細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
  
  SETD7敲低會抑制GC細(xì)胞在體外和體內(nèi)的增殖和遷移
  
  研究結(jié)論
  
  總之，本研究結(jié)果提供了證據(jù)，證明ACAT2在體內(nèi)外促進(jìn)GC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重要作用。其分子機(jī)制是，ACAT2下游基因SETD7甲基化YAP1，抑制其泛素化和降解，激活YAP1/TAZ-TEAD1軸，促進(jìn)GC細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。本研究結(jié)果闡明了ACAT2在GC細(xì)胞中的致癌功能，并為深入了解ACAT2在GC發(fā)生和發(fā)展中的復(fù)雜作用提供了見解。
  
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