一項(xiàng)新的研究揭示了一種機(jī)制，胰腺腫瘤通過劫持從周圍環(huán)境吸收營(yíng)養(yǎng)的過程，來為癌細(xì)胞提供給養(yǎng)。
紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究，解釋了RAS基因的變化。眾所周知，RAS基因會(huì)導(dǎo)致90%的胰腺癌患者出現(xiàn)腫瘤異常生長(zhǎng)，也促進(jìn)了提供這種生長(zhǎng)所需基礎(chǔ)的過程。
這種過程稱為巨胞飲作用（Macropinocytosis），它吞噬蛋白質(zhì)和脂肪，并可分解為氨基酸和代謝產(chǎn)物，用于構(gòu)建新的蛋白質(zhì)、DNA鏈和細(xì)胞膜。沒有這些給養(yǎng)，癌細(xì)胞就無法繁殖。
這項(xiàng)新研究近日在線發(fā)表在《自然》雜志上，這項(xiàng)新研究確定了癌細(xì)胞為促進(jìn)微胞飲作用所采取的關(guān)鍵分子機(jī)制。
這種與營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)相關(guān)的機(jī)制，可用來抑制RAS突變腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵生存機(jī)制。
試驗(yàn)結(jié)果
具體來說，研究小組發(fā)現(xiàn)RAS突變進(jìn)一步激活了SLC4A7蛋白，這使得依賴于碳酸氫鹽的可溶性腺苷酸環(huán)化酶激活了蛋白激酶A。這反過來又改變了稱為v-ATPase的蛋白的位置。
通過將v-ATPase的作用區(qū)域從細(xì)胞深處轉(zhuǎn)移到靠近細(xì)胞膜的地方，這種反應(yīng)使酶將RAC1所需的膽固醇附著到細(xì)胞膜上。外膜附近v-ATPase的積聚和Rac1的相關(guān)定位，使膜在巨胞飲過程中暫時(shí)鼓泡、翻滾，形成吞噬營(yíng)養(yǎng)的囊泡。
在細(xì)胞培養(yǎng)研究中，用SLC4家族抑制劑S0859處理突變的RAS細(xì)胞，導(dǎo)致RAS依賴性v- ATPase定位于外膜的能力大大降低，并且抑制了微胞飲作用。
此外，對(duì)來自人胰導(dǎo)管腺癌（PDAC）組織的分子數(shù)據(jù)的分析表明，SLC4A7的基因在腫瘤中的表達(dá)比正常的附近胰腺組織高4倍。
研究小組還發(fā)現(xiàn)，在小鼠胰腺癌細(xì)胞中，抑制SLC4A7基因可以減緩或縮小腫瘤。14天后，與有活性基因的腫瘤相比，抑制SLC4A7的腫瘤中62%的小鼠生長(zhǎng)速度減慢，并且有31％的腫瘤表現(xiàn)出萎縮。
研究者正在尋找有望抑制SLC4A7或v-ATPase作用的候選藥物，這些藥物可能會(huì)阻止巨細(xì)胞增多癥。這兩種蛋白質(zhì)原則上都是良好的靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兣c癌癥生長(zhǎng)有關(guān)，并在癌細(xì)胞表面附近運(yùn)作。通過血液輸送藥物可到達(dá)癌細(xì)胞表面。
