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  中南大學(xué)再發(fā)文：揭示乳腺癌抗癌新機(jī)制
  
  2024-05-14 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月6日，中南大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“ASS1 inhibits triple-negative breast cancer by regulating PHGDH stability and de novo serine synthesis”的研究論文，研究結(jié)果表明，ASS1直接與PHGDH結(jié)合，促進(jìn)其泛素化介導(dǎo)的降解，抑制絲氨酸合成，從而抑制腫瘤發(fā)生。本研究為三陰性乳腺癌（TNBC）中ASS1的抗癌機(jī)制提供了一種新的機(jī)制。
  
  研究背景
  
  乳腺癌是導(dǎo)致女性死亡的常見原因之一，在分子水平上是一種變異性疾病。該病的類型中，TNBC是難處理的，其惡性程度高、預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。盡管切除乳房和化療顯著提高了三陰性乳腺癌患者的生存率，但在沒有全面了解潛在的機(jī)制和發(fā)病機(jī)制的情況下，預(yù)防和治療仍會受到阻礙。因此，迫切需要對這種疾病發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制進(jìn)行全面深入的研究，以識別新的治療靶點并提高治療效果。
  
  ASS1是一種公認(rèn)的氨基酸合成限速酶，可催化產(chǎn)生精氨酸蘇糖酸鹽。在包括肉瘤、乳腺癌、惡性黑素瘤、肝癌、前列腺癌、胰腺癌和骨肉瘤在內(nèi)的多種癌癥中，ASS1表達(dá)缺失或下調(diào)很常見。多份研究報告顯示，在多種腫瘤中，ASS1表達(dá)不足，并發(fā)揮腫瘤抑制因子的作用。此外，ASS1與化療抵抗、侵襲、復(fù)發(fā)以及包括乳腺癌、肝癌、腎細(xì)胞癌和前列腺癌在內(nèi)的多種癌癥的不良臨床結(jié)局有關(guān)，在這些癌癥中，ASS1表達(dá)丟失。前期研究顯示，由激活劑誘導(dǎo)的ASS1活性增加可通過減少嘧啶合成發(fā)揮抗癌作用。然而，僅補(bǔ)充嘧啶只能部分恢復(fù)細(xì)胞活力，這表明可能存在另一種涉及ASS1的抗腫瘤途徑。此外，ASS1調(diào)節(jié)的分子途徑尚未完全闡明，其在三陰性乳腺癌中的功能甚至更不為人所知。
  
  研究進(jìn)展
  
  之前研究表明，ASS1過表達(dá)會抑制絲氨酸的合成。在這里，研究人員探討了ASS1是否通過抑制絲氨酸合成來抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖。研究人員發(fā)現(xiàn)，在絲氨酸和甘氨酸缺乏的條件下，ASS1過表達(dá)對Hs578T和MDA-MB-468細(xì)胞的增殖具有更強(qiáng)的抑制作用。此外，PHGDH敲除和敲低對這兩個細(xì)胞系也有更顯著的抑制作用，而ASS1敲除或敲低對PHGDH敲除或敲低細(xì)胞沒有顯著的促進(jìn)作用。與之前研究一致，研究結(jié)果還顯示，在絲氨酸和甘氨酸缺乏的培養(yǎng)基中，PHGDH水平升高的細(xì)胞的增殖受到抑制。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在絲氨酸和甘氨酸缺乏的培養(yǎng)基中，ASS1敲除和敲低促進(jìn)了Hs578T和MDA-MB-468細(xì)胞的增殖。相反，ASS1過表達(dá)抑制的細(xì)胞增殖被過量的絲氨酸和甘氨酸所緩解。綜上所述，這些結(jié)果表明，ASS1主要通過絲氨酸合成影響TNBC細(xì)胞增殖，而過表達(dá)ASS1或敲低PHGDH會使細(xì)胞依賴于細(xì)胞外的絲氨酸和甘氨酸。
  
  ASS1通過抑制絲氨酸合成來抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖
  
  研究結(jié)論
  
  總之，研究人員發(fā)現(xiàn)PHGDH是ASS1的相互作用蛋白。ASS1通過對PHGDH的泛素化和降解來抑制絲氨酸的合成，這對ASS1的抗癌作用有顯著貢獻(xiàn)。ASS1敲除或敲低可增強(qiáng)PHGDH蛋白的穩(wěn)定性，增加絲氨酸的合成，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生，為TNBC中ASS1的抗癌機(jī)制提供了一種新的機(jī)制。
  
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