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  廣西醫(yī)科大學(xué)研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)“癌王”胰腺癌新治療靶點
  
  2024-05-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月24日，廣西醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death Discovery》上在線發(fā)表題為“KDM5B promotes SMAD4 loss-driven drug resistance through activating DLG1/YAP to induce lipid accumulation in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究論文，研究證實了KDM5B-DLG1-YAP1通路軸在PDAC的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，KDM5B有望成為PDAC治療的靶點。
  
  研究背景
  
  胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是胰腺癌常見的組織學(xué)亞型，是致命的人類癌癥之一，預(yù)計到2030年將成為第二大致命癌癥，目前總體5年生存率低于7%。 PDAC一旦完全發(fā)展，就很容易逃避當(dāng)前的快速進(jìn)展治療策略，這種侵襲性會給患者帶來災(zāi)難性的結(jié)果。治療干預(yù)在很大程度上是無效的。迄今為止，手術(shù)仍然是胰腺癌的唯一治愈選擇，只有20%的PDAC患者出現(xiàn)通過手術(shù)切除的局部腫瘤。PDAC具有侵襲性、診斷較晚、缺乏針對晚期疾病的有效治療選擇，導(dǎo)致預(yù)后不良。這些問題凸顯了進(jìn)一步更好地了解PDAC的病理生理學(xué)的迫切需要，以揭示癌細(xì)胞的新脆弱性。
  
  絕大多數(shù)PDAC在特定基因中具有致癌突變，這表明這些突變在PDAC的腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。全基因組測序分析發(fā)現(xiàn)，SMAD4是常見的突變基因之一，對PDAC進(jìn)展很重要。值得注意的是，大約50%-60%的PDAC患者發(fā)生SMAD4失活，表明SMAD4在PDAC中起著特異性腫瘤抑制因子的作用。已經(jīng)證實Smad4在激活轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路和作為轉(zhuǎn)錄輔助因子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核中發(fā)揮作用，以促進(jìn)癌細(xì)胞中TGF-β反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)多種關(guān)鍵過程，包括腫瘤發(fā)展和免疫治療。近期的研究表明，smad4缺乏癥作為腫瘤抑制因子在結(jié)腸癌、肺癌和乳腺癌的發(fā)生中起著重要作用。盡管新出現(xiàn)的證據(jù)表明smad4缺失在驅(qū)動PDAC中起關(guān)鍵作用，但smad4缺失對PDAC腫瘤惡性腫瘤影響的分子機(jī)制尚不明確。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在本研究中，研究人員報道了SMAD4的缺失通過上調(diào)組蛋白賴氨酸去甲基化酶、賴氨酸特異性去甲基化酶5B（KDM5B，也稱為JARID1B或PLU1）賦予PDAC細(xì)胞耐藥性。在PDAC中發(fā)現(xiàn)KDM5B上調(diào)，與PDAC患者的不良預(yù)后和復(fù)發(fā)有關(guān)。上調(diào)的KDM5B促進(jìn)PDAC腫瘤惡性腫瘤，即癌細(xì)胞干性和體外和體內(nèi)耐藥性，而KDM5B敲除則發(fā)揮相反的作用。機(jī)制上，Smad4介導(dǎo)的KDM5B上調(diào)的缺失通過抑制圓盤大同源物1（DLG1）促進(jìn)耐藥性，從而促進(jìn)YAP的核易位以誘導(dǎo)從頭脂肪生成。此外，m6A去甲基化酶FTO通過維持KDM5B mRNA穩(wěn)定性參與KDM5B的上調(diào)?？偟膩碚f，本研究表明，在Smad4激活DLG1/YAP1通路缺失的背景下，F(xiàn)TO介導(dǎo)的KDM5B穩(wěn)定通過重編程PDAC中的脂質(zhì)積累來促進(jìn)腫瘤發(fā)生。研究證實了KDM5B-DLG1-YAP1通路軸在PDAC的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，KDM5B有望成為PDAC治療的靶點。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究證實了KDM5B-DLG1-YAP1通路軸在PDAC的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，KDM5B有望成為PDAC治療的靶點。
  
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