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  南昌大學研究團隊：發(fā)現(xiàn)腎細胞癌治療新靶點
  
  2024-05-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  5月22日，南昌大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“TRIM65 promotes renal cell carcinoma through ubiquitination and degradation of BTG3”。本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TRIM65是腎細胞癌的一種新型致癌基因，它能增強腫瘤細胞在體外和體內(nèi)的增殖和無錨定生長能力。研究表明TRIM65可能是RCC治療的一個有前途的靶點。
  
  研究背景
  
  腎細胞癌（RCC）占成人惡性腫瘤的2-3%，是泌尿系統(tǒng)常見的致死性腫瘤，男性多于女性。近年來，全球大部分地區(qū)RCC的發(fā)病率穩(wěn)步上升。在中國，RCC是泌尿系統(tǒng)腫瘤的第二大病種，僅次于膀胱癌。盡管在過去十年中RCC的臨床治療取得了顯著進展，新的手術(shù)和系統(tǒng)性治療方法明顯改善了預(yù)后，但仍有約40%的RCC患者會發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，終導(dǎo)致死亡。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的唯一一種用于RCC輔助治療的系統(tǒng)性藥物是舒尼替尼，但其副作用嚴重，只能將無進展生存期延長兩個月。因此，探索新的治療靶點有助于開發(fā)新的抗癌藥物，改善RCC患者的療效。
  
  泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解途徑在消除參與細胞周期調(diào)節(jié)、DNA修復(fù)、形態(tài)發(fā)生、蛋白質(zhì)質(zhì)量控制等過程的瞬時調(diào)節(jié)蛋白方面發(fā)揮著重要作用。幾乎所有的癌基因和腫瘤抑制基因都受到翻譯后修飾的調(diào)控，包括泛素-蛋白酶系統(tǒng)。因此，識別并靶向與癌蛋白和腫瘤抑制蛋白調(diào)節(jié)相關(guān)的E3連接酶已成為腫瘤研究的焦點。越來越多的研究證實E3連接酶 (TRIM)家族蛋白的成員也可以參與RCC的調(diào)控。TRIM37通過H2A泛素化促進RCC細胞的EMT和惡性行為，激活TGF-β1信號通路。TRIM27通過NF-κB信號通路促進RCC細胞增殖。TRIM47通過泛素化和p53降解促進RCC惡性進展，而TRIM44通過抑制FRK加速RCC細胞增殖和遷移。然而，大多數(shù)機制尚不清楚，對E3泛素連接酶功能的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用尚未進行進一步研究。
  
  研究進展
  
  為了確認TRIM65在RCC細胞增殖中的作用，研究人員利用相對低表達TRIM65蛋白的ACHN和Caki-1細胞系建立了TRIM65過表達穩(wěn)定細胞。TRIM65過表達顯著增加了腎癌細胞的增殖，以及RCC細胞在低血清培養(yǎng)基和完全培養(yǎng)基中的生長。此外，TRIM65的上調(diào)促進了腎癌細胞的克隆形成和無血清生長，這與TRIM65敲低的結(jié)果一致。綜上所述，TRIM65顯著促進RCC細胞的增殖。
  
  為了確定TRIM65對RCC腫瘤生長的影響，研究人員隨后在裸鼠中進行了769-P和ACHN細胞的異種移植實驗。圖1A-C的結(jié)果顯示，769-P細胞中TRIM65的下調(diào)顯著抑制了腫瘤體積和平均腫瘤重量。通過IHC和蛋白質(zhì)印跡的結(jié)果可以看出，增殖標記物Ki67和PCNA的表達降低與上述結(jié)果一致，證明TRIM65敲低在體內(nèi)抑制了腫瘤生長。相反，在ACHN細胞中過表達TRIM65導(dǎo)致腫瘤體積和重量與對照組相比顯著增加。TRIM65的上調(diào)導(dǎo)致Ki67和PCNA蛋白水平升高。綜合結(jié)果證明，TRIM65在促進異種移植腫瘤生長方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
  
  圖1：TRIM65在體內(nèi)促進腎細胞癌細胞的腫瘤生長
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，研究人員發(fā)現(xiàn)TRIM65是腎細胞癌的一種新型致癌基因，它可以通過調(diào)節(jié)BTG3蛋白的泛素化和降解，在體外和體內(nèi)促進細胞增殖。TRIM65介導(dǎo)的BTG3降解可能是控制細胞周期進程和細胞增殖的一種潛在機制。靶向TRIM65/BTG3/CyclinD1軸可能成為治療腎細胞癌的一項有用策略。
  
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