更智能的抗生素！高效對(duì)抗耐藥菌，而不傷害腸道菌群
革蘭氏陰性菌，例如肺炎克雷伯菌，它們堪稱醫(yī)學(xué)的噩夢(mèng)，這些病原菌具有很強(qiáng)的適應(yīng)能力、毒性，以及快速產(chǎn)生抗藥性的能力，只有極少數(shù)抗生素能消滅它們，然而這些抗生素同時(shí)也會(huì)破壞對(duì)人體有益的腸道細(xì)菌。
而最近，國際感覺學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，一種名為Lolamicin（洛拉霉素）的新型抗生素，可以廣譜殺死對(duì)多種抗生素具有抗藥性的革蘭氏陰性菌，而不會(huì)破壞腸道菌群。
該研究以：A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome 為題，于2024年5月29日發(fā)表在了 Nature 期刊，論文作者來自伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校。
該研究報(bào)告了設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)Lolamicin的過程，這是一種靶向脂蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)的革蘭氏陰性菌特異性抗生素。Lolamicin對(duì)130多種多重耐藥的革蘭氏陰性菌菌株具有殺傷活性，在多種小鼠急性肺炎和敗血癥感染模型中顯示出治療效果，并且保護(hù)了小鼠腸道微生物群，防止了艱難梭菌引起的二次感染。
革蘭氏陰性菌，是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的惡棍，它們能引發(fā)從食物中毒到霍亂等各種疾病，還能引發(fā)膿毒癥這種可能致命的感染。這些細(xì)菌有多重屏障防止抗生素滲透，因此，幾乎沒有抗生素是專門針對(duì)革蘭氏陰性菌的，少數(shù)確實(shí)有效的抗生素也會(huì)對(duì)腸道菌群造成破壞，這可能導(dǎo)致潛在致命的病原菌艱難梭菌（Clostridioides difficile）趁機(jī)接管。
為了找到繞過革蘭氏陰性菌防御的方法，研究團(tuán)隊(duì)從不殺死細(xì)菌但能抑制“Lol系統(tǒng)”（Lol system）的化合物開始?！癓ol系統(tǒng)”是一類僅存在于革蘭氏陰性菌中的蛋白質(zhì)。對(duì)這些化合物進(jìn)行改造后，研究團(tuán)隊(duì)獲得了一種名為Lolamicin（洛拉霉素）的化合物。Lolamicin能根據(jù)不同細(xì)菌之間的Lol蛋白差異，選擇性地殺死病原菌，而不傷害非病原菌。
Lolamicin對(duì)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中130多種耐藥菌株具有抗生素作用。對(duì)感染了抗生素耐藥菌的小鼠，接受Lolamicin治療的小鼠全部存活，而未接受Lolamicin治療的小鼠中有87%在三天內(nèi)死亡。
研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，常見的廣譜抗生素（例如阿莫西林）會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂腸道菌群，導(dǎo)致艱難梭菌感染。相比之下，Lolamicin治療不會(huì)引起明顯的腸道菌群變化，并使小鼠免受艱難梭菌感染。
這項(xiàng)研究表明，靶向革蘭氏陰性菌“Lol系統(tǒng)”是有效的，但在小鼠上顯示出效果距離開發(fā)出可用于人類的藥物，還有很長的路要走。對(duì)于抗生素而言，從發(fā)現(xiàn)到獲得臨床使用批準(zhǔn)的時(shí)間可能超過20年，而且，開發(fā)一種新型抗生素并不能帶來太多收益。在過去的10年里，大約有10-20種革蘭氏陰性菌抗生素被發(fā)現(xiàn)，但還沒有一種獲得美國FDA的批準(zhǔn)。
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