膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma,GBM)是顱內(nèi)主要的原發(fā)性惡性腫瘤,其獨(dú)特的免疫抑制微環(huán)境給常規(guī)治療帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。已有針對(duì)GBM的治療方案包括手術(shù)干預(yù)、放療、替莫唑胺給藥,以及免疫治療和醫(yī)工結(jié)合等綜合治療方案,但這些方法的療效有限, GBM的預(yù)后仍然不佳。
近年來(lái)研究表明,分析GBM微環(huán)境的細(xì)胞組成及其與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的機(jī)制,將有助于深入了解GBM內(nèi)在異質(zhì)性和免疫抑制環(huán)境。在目前研究的背景之下,大多數(shù)針對(duì)GBM的新興靶點(diǎn)治療都停留在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)階段,只有少數(shù)在臨床早期試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好結(jié)果。
因此,詳細(xì)總結(jié)GBM內(nèi)部復(fù)雜且動(dòng)態(tài)變化的微環(huán)境,特別是其獨(dú)特的免疫抑制微環(huán)境,并總結(jié)其主要特征,探討靶向相關(guān)分子細(xì)胞及其潛在的意義,是發(fā)現(xiàn)全新免疫治療靶點(diǎn)的重要基礎(chǔ)。
近日,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院毛穎/楊輝教授團(tuán)隊(duì)在 Journal Of Hematology & Oncology 期刊發(fā)表了題為:Understanding the immunosuppressive microenvironment of glioma: mechanistic insights and clinical perspectives 的長(zhǎng)篇綜述文章。
該綜述總結(jié)了近年膠質(zhì)瘤微環(huán)境的多種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展,并探討新針對(duì)微環(huán)境免疫抑制相關(guān)細(xì)胞的靶向藥物開(kāi)發(fā)趨勢(shì)和臨床研究重點(diǎn)。該綜述將為改善膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境,提高免疫治療效果提供系統(tǒng)的理論依據(jù)。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)被定義為一類轉(zhuǎn)錄組發(fā)生巨大變化、轉(zhuǎn)錄組失調(diào)的腫瘤,通過(guò)空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)(ST)和單細(xì)胞RNA 測(cè)序(scRNA-seq)等技術(shù),GBM的瘤內(nèi)異質(zhì)性被逐漸意識(shí)到:GBM腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)和遺傳改變誘導(dǎo)局部微環(huán)境變化,惡性細(xì)胞和微環(huán)境之間的串?dāng)_對(duì)于腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移乃至化療耐藥和免疫逃逸至關(guān)重要。GBM微環(huán)境主要由免疫細(xì)胞浸潤(rùn),如腫瘤相關(guān)骨髓細(xì)胞(TAMC),包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)和小膠質(zhì)細(xì)胞、MDSC、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)和中性粒細(xì)胞。
GBM系統(tǒng)性免疫串?dāng)_的組成
其中,作為較大細(xì)胞亞群的膠質(zhì)瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞(GAM),兩者的相互作用代表了微環(huán)境中的普遍現(xiàn)象。GAM可以通過(guò)多種途徑來(lái)調(diào)節(jié)GBM的免疫微環(huán)境,包括細(xì)胞因子、信號(hào)通路、免疫檢查點(diǎn)、趨化因子等途徑。而CD8+ T細(xì)胞在GBM中的耗竭以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的浸潤(rùn)也是GBM免疫抑制的重要組成。同時(shí),近期的研究強(qiáng)調(diào),人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到神經(jīng)系統(tǒng)在GBM中的作用:神經(jīng)系統(tǒng)不僅調(diào)節(jié)GBM的進(jìn)展,而且GBM還可以重塑和劫持神經(jīng)系統(tǒng),影響其結(jié)構(gòu)和功能。
而隨著髓系細(xì)胞在GBM微環(huán)境中的重要性日益增長(zhǎng),得益于多組學(xué)技術(shù)在GBM中的應(yīng)用,GBM中MDSC的重要作用也逐漸揭開(kāi)面紗。由于其數(shù)量的稀少(占GBM中所有CD45+細(xì)胞的4%-8%),它們?cè)贕BM中啟動(dòng)以及介導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的重要作用長(zhǎng)久以來(lái)被人們所忽略,這種重要性超出了它們直接行使免疫抑制的功能,新的研究認(rèn)為,在GBM中MDSC參與啟動(dòng)或調(diào)節(jié)其他免疫抑制細(xì)胞的功能,同時(shí)阻礙正常免疫成分的功能[5]。GBM中的MDSC具有異質(zhì)性,其來(lái)自未成熟的骨髓細(xì)胞,在GBM發(fā)生過(guò)程中被招募、浸潤(rùn)到腫瘤中,促進(jìn)腫瘤血管化并成為其逃避免疫監(jiān)視的主要機(jī)制,這背后的機(jī)制包括抑制M1型巨噬細(xì)胞的極化、抑制DC的抗原呈遞和自然殺傷(NK)細(xì)胞的細(xì)胞毒性,以及T細(xì)胞的激活。
具體而言,不同類型的MDSC在GBM中的作用和占比均不同,例如多形核MDSC(PMN-MDSC)可以在GBM中特異性的通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化與鐵死亡的方式介導(dǎo)免疫抑制,同時(shí)通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管形成、上調(diào)免疫檢查點(diǎn)抑制免疫細(xì)胞活性、釋放基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)侵襲等;單核MDSC(M-MDSC)則更多的在GBM微環(huán)境中分泌多種免疫抑制細(xì)胞因子來(lái)抑制免疫反應(yīng)。同時(shí)不同MDSC之間動(dòng)態(tài)變化的比例也適應(yīng)著GBM對(duì)外界的抵抗。同時(shí)它們與GBM小鼠模型中的TAM有很大的重疊:具有M1和M2巨噬細(xì)胞的表型特征,并根據(jù)其局部微環(huán)境表現(xiàn)出重要的功能和表型可塑性。
MDSC的治療靶點(diǎn)
這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了GBM中各個(gè)環(huán)節(jié)的復(fù)雜相互作用,增強(qiáng)了我們對(duì)GBM高度異質(zhì)性的理解,并為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)開(kāi)辟了途徑。然而,Stupp等人于2005年提出的STUPP療法(術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺),時(shí)至今日仍是大多數(shù)GBM病例的主要治療方法[8],考慮到GBM“瘋狂”的復(fù)發(fā)傾向和手術(shù)切除的局限性,我們還需要在此基礎(chǔ)上,更進(jìn)一步。目前針對(duì)GBM的新興療法包括分子靶向治療、嵌合抗原受體(CAR)療法、雙特異性T細(xì)胞接合器(BiTE)療法、GBM相關(guān)腫瘤疫苗、溶瘤病毒(OV)、免疫毒素(IT)、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)、腫瘤治療場(chǎng)(TTF)以及醫(yī)工結(jié)合技術(shù)。對(duì)這些現(xiàn)有治療方法的評(píng)估表明,免疫檢查點(diǎn)治療、腫瘤疫苗和靶向治療處于領(lǐng)先地位。這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)了免疫治療和靶向治療在如今GBM治療方法中的相對(duì)成熟和安全性。盡管目前正在進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn),但GBM預(yù)后的影響仍然有限,因此兼顧創(chuàng)新性和辯證性的治療藥物是研究人員們未來(lái)所需要權(quán)衡的。
GBM顯著的瘤內(nèi)異質(zhì)性和可高度變的免疫抑制環(huán)境,介導(dǎo)其耐藥性、疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。MDSC近年來(lái)被現(xiàn)為參與GBM免疫抑制微環(huán)境的重要貢獻(xiàn)者,其在塑造侵襲性的免疫景觀中舉足輕重。MDSC的產(chǎn)生、募集和動(dòng)態(tài)功能改變?cè)贕BM發(fā)展的不同階段表現(xiàn)出顯著的多樣性,并由各種機(jī)制調(diào)節(jié)。因此,GBM和微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用凸顯了其復(fù)雜性,這些系統(tǒng)之間的竄擾導(dǎo)致了腫瘤炎癥和抗腫瘤免疫之間的微妙平衡。了解這些相互作用需要采用跨學(xué)科的方法:包括神經(jīng)科學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、免疫學(xué)和癌癥生物學(xué)等。這些不同領(lǐng)域的合作對(duì)于揭示GBM的復(fù)雜性和制定有針對(duì)性的治療策略至關(guān)重要。
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