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  宋振波團隊：揭示促進乳腺癌進展的新機制
  
  2024-07-24 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月20日，東北師范大學(xué)宋振波研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了題為“TSP50 facilitates breast cancer stem cell-like properties maintenance and epithelial-mesenchymal transition via PI3K p110α mediated activation of AKT signaling pathway”的研究論文，本研究證實TSP50對EMT和CSC樣特性的促進作用依賴于PI3K p110α。本研究揭示了TSP50促進乳腺癌進展的新機制，這可以為基于TSP50的乳腺癌治療策略提供新的見解。
  
  背景知識
  
  乳腺癌是全世界婦女中常見的惡性腫瘤之一，對她們的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅?；?、放療和手術(shù)是目前乳腺癌重要和成功的治療方式。然而，當(dāng)被診斷為乳腺癌時，20%-30%的患者已經(jīng)有遠處轉(zhuǎn)移，這使他們的生存機會降低了74%。因此，識別關(guān)鍵的生物標(biāo)志物并了解乳腺癌復(fù)發(fā)的潛在因素可能會鼓勵開發(fā)新的治療和診斷方法，以改善乳腺癌的預(yù)后。
  
  腫瘤干細(xì)胞是細(xì)胞層次的組成部分，具有腫瘤干細(xì)胞樣的特性，例如自我更新的能力和異常分化的潛能。CSCs作為惡性腫瘤進展的關(guān)鍵驅(qū)動因子，與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)密切相關(guān)，可能是腫瘤治療的嚴(yán)重障礙。一種與絲氨酸蛋白酶同源的蛋白質(zhì)是由睪丸特異性基因TSP50編碼的。除正常睪丸外，TSP50作為一種原癌基因，在大量惡性乳腺癌組織中被不恰當(dāng)?shù)刂匦录せ?。TSP50刺激多種腫瘤細(xì)胞的生長，然而，TSP50對csc樣特性的影響尚不清楚。稱為EMT的復(fù)雜生物學(xué)過程將上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有間充質(zhì)表型的細(xì)胞。研究表明，EMT除了影響胚胎發(fā)育和傷口愈合外，還直接影響腫瘤的侵襲性、轉(zhuǎn)移和干性。TSP50通過觸發(fā)EMT促進胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。同樣，乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲也受到TSP50的調(diào)控。TSP50對乳腺癌EMT的潛在影響尚不清楚。大量研究表明，AKT通路是EMT和CSCs表型的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。然而，TSP50對AKT信號通路的影響以及對乳腺癌中CSC樣特性和EMT的進一步影響尚未被研究。
  
  TSP50促進乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和EMT
  
  轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的主要原因。因此，研究人員研究了TSP50在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的作用。根據(jù)傷口愈合的研究結(jié)果，過表達TSP50的乳腺癌細(xì)胞比對照細(xì)胞修復(fù)傷口的速度更快。然而，TSP50敲低的乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出相反的行為。對遷移和侵襲的研究表明，與TSP50敲低相比，TSP50過表達顯著促進了細(xì)胞遷移和侵襲。此外，研究表明EMT細(xì)胞具有csc樣特性，而csc表現(xiàn)出間充質(zhì)樣表型。研究人員進一步研究了TSP50在EMT對乳腺癌細(xì)胞的調(diào)節(jié)中的作用。蛋白質(zhì)免疫印跡實驗檢測EMT相關(guān)標(biāo)志物的表達，結(jié)果顯示，乳腺癌細(xì)胞中過表達TSP50時，E-cadherin蛋白水平顯著降低，而MMP9、Slug和Snail蛋白水平顯著升高。與對照細(xì)胞相比，TSP50基因敲除的乳腺癌細(xì)胞E-cadherin蛋白水平顯著升高，MMP9、Slug和Snail蛋白水平顯著降低。然而，EMT相關(guān)標(biāo)記物mRNA水平的變化是不一致的。此外，研究人員利用TSP50穩(wěn)定過表達或下調(diào)的乳腺癌細(xì)胞，通過有限稀釋和腫瘤發(fā)生試驗，評估了EMT相關(guān)標(biāo)志物在腫瘤組織中的表達水平。乳腺癌細(xì)胞中TSP50過表達或低表達所形成的腫瘤組織中EMT相關(guān)標(biāo)志物表達水平的變化與研究人員基于細(xì)胞的檢測結(jié)果相吻合。這些結(jié)果表明，TSP50促進了乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和EMT。
  
  TSP50促進乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和EMT
  
  PI3K/AKT信號的激活是體內(nèi)TSP50促腫瘤作用的關(guān)鍵
  
  研究人員通過體內(nèi)成瘤實驗(n= 6/組)探討TSP50對乳腺癌病理進展的影響。TSP50穩(wěn)定過表達組腫瘤重量、體積、Ki67和p-AKT水平均高于對照組。正如預(yù)期的那樣，BYL-719或LY290042處理逆轉(zhuǎn)了TSP50的致瘤作用以及TSP50誘導(dǎo)的腫瘤組織中AKT磷酸化的促進作用。相反，在mda - mb -231來源的乳腺癌細(xì)胞球中，TSP50敲低顯著抑制腫瘤形成，伴隨著Ki67和p-AKT水平的顯著降低。SC79通過增強AKT的磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)了tsp50敲低介導(dǎo)的腫瘤生長抑制。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，TSP50和p85α與p110α競爭性結(jié)合，增加p110α的催化活性，增強PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進csc樣特性和EMT，有利于乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。此外，TSP50與p-AKT/ALDH1之間的正相關(guān)與臨床病理特征相關(guān)。本研究揭示了乳腺癌進展中TSP50的一種新的調(diào)控機制。這些結(jié)果可能為TSP50靶向乳腺癌治療提供新的思路。
  
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