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  華中科技大學(xué)章小平團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)腎癌新治療策略
  
  2024-07-24 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月22日，華中科技大學(xué)章小平研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“N6-methyladenosine-modified ALDH9A1 modulates lipid accumulation and tumor progression in clear cell renal cell carcinoma through the NPM1/IQGAP2/AKT signaling pathway”，本文中，研究人員對(duì)19個(gè)ALDHs基因進(jìn)行了全面的生物信息學(xué)分析，并確定ALDH9A1是ccRCC的關(guān)鍵基因。研究人員采用生物信息學(xué)分析、實(shí)時(shí)PCR、蛋白質(zhì)免疫印跡和免疫組織化學(xué)檢測ALDH9A1的表達(dá)模式和臨床相關(guān)性。為了探究ALDH9A1抑制腫瘤作用的潛在機(jī)制，研究人員采用了RNA測序、甲基化RNA免疫沉淀、熒光素酶報(bào)告基因測定、質(zhì)譜、免疫沉淀、突變研究和免疫熒光等方法。通過體外和體內(nèi)兩種方法評(píng)估ALDH9A1對(duì)ccRCC進(jìn)展和代謝編程的影響。本研究揭示了ALDH9A1在ccRCC中作為腫瘤抑制基因。功能實(shí)驗(yàn)表明，ccRCC中ALDH9A1的缺乏促進(jìn)了腫瘤的增殖、侵襲、遷移和脂質(zhì)積累。機(jī)制分析表明，ALDH9A1水平的降低導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)核磷蛋白1 (NPM1)的隔離失敗，從而抑制含有GTPase激活蛋白2 (IQGAP2)的IQ基序的轉(zhuǎn)錄，隨后激活A(yù)KT-mTOR信號(hào)，終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和脂質(zhì)積累?？傊狙芯繌?qiáng)調(diào)了ALDH9A1的強(qiáng)大預(yù)后意義，并提供了對(duì)ccRCC中ALDH9A1- npm1 - iqgap2 - akt軸的全面了解。這些發(fā)現(xiàn)為ccRCC患者的新治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)的研究基礎(chǔ)。
  
  研究背景
  
  腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，2020年導(dǎo)致179368例全球死亡。此外，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。腎細(xì)胞癌(RCC)占腎癌的90%，其中透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)占80%左右。目前，ccRCC患者的治療策略主要圍繞手術(shù)干預(yù)和靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等藥物的聯(lián)合治療。然而，提高無病生存率的進(jìn)展仍然相對(duì)有限，晚期腎細(xì)胞癌帶來了顯著的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)ccRCC的分子生物學(xué)和遺傳學(xué)改變進(jìn)行全面的研究，并闡明其發(fā)生和發(fā)展的潛在機(jī)制勢在必行。
  
  代謝重編程被廣泛認(rèn)為是癌癥的一個(gè)顯著特征。ccRCC中存在顯著的脂肪酸代謝紊亂，導(dǎo)致脂滴的形成，并產(chǎn)生獨(dú)特的組織學(xué)表型。近期的研究表明，脂質(zhì)沉積在ccRCC患者的腫瘤適應(yīng)中起著重要的作用，而不是一個(gè)偶然的影響。在ccRCC患者中，代謝改變與較差的臨床預(yù)后相關(guān)，因?yàn)橹|(zhì)生成基因觸發(fā)了腫瘤的發(fā)生。深入了解FA在ccRCC中的代謝機(jī)制將為創(chuàng)新的個(gè)體化治療策略鋪平道路。
  
  乙醛脫氫酶9A1 (Aldehyde dehydrogenase 9A1, ALDH9A1)是ALDHs基因超家族的成員之一，由19個(gè)功能性基因組成，通過氧化醛形成相應(yīng)的羧酸來維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。ALDHs存在于幾乎所有的生物體內(nèi)，具有多種亞細(xì)胞定位，并參與一系列細(xì)胞功能，如增殖、生存和細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，ALDHs表現(xiàn)出的強(qiáng)大的酶活性代表了癌癥干細(xì)胞(CSC)的標(biāo)志，其中ALDH1發(fā)揮了突出的作用。ALDHs在前列腺癌組織中高表達(dá)，與前列腺癌的致瘤性和遷移能力增強(qiáng)相關(guān)。在膽管癌中，ALDH3B2是細(xì)胞增殖、遷移和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子。雖然人們對(duì)ALDHs在腫瘤發(fā)生中的作用越來越感興趣，但關(guān)于ccRCC腫瘤和癌旁組織之間表達(dá)模式的研究有限。此外，ALDHs在ccRCC中的確切功能仍有待闡明。
  
  ALDH9A1在體內(nèi)外均可促進(jìn)腎透明細(xì)胞癌的進(jìn)展和脂質(zhì)蓄積
  
  鑒于ALDH9A1表達(dá)顯著影響ccRCC患者的預(yù)后，本研究進(jìn)一步探究了ALDH9A1在ccRCC中的未見機(jī)制。研究人員采用慢病毒和siRNAs在常規(guī)ccRCC細(xì)胞系A(chǔ)4和CAKI-1中構(gòu)建了ALDH9A1過表達(dá)和敲除模型，并通過qRT-PCR和蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了ALDH9A1過表達(dá)和敲除的效率。CCK8實(shí)驗(yàn)表明，外源性增加ALDH9A1顯著抑制細(xì)胞增殖，與克隆形成實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致，而ALDH9A1缺乏顯著促進(jìn)ccRCC細(xì)胞的增殖。在ccRCC細(xì)胞中強(qiáng)制表達(dá)ALDH9A1會(huì)降低其遷移和侵襲能力，而ALDH9A1缺乏的ccRCC細(xì)胞則表現(xiàn)出相反的效果。此外，在過表達(dá)ALDH9A1的細(xì)胞中觀察到了顯著增多的凋亡細(xì)胞，而在ALDH9A1敲除的細(xì)胞中觀察到了較少的凋亡細(xì)胞。本研究旨在評(píng)估ALDH9A1在ccRCC體內(nèi)的腫瘤抑制作用，因此構(gòu)建了裸鼠皮下腫瘤異種移植物和尾靜脈轉(zhuǎn)移模型，分別使用過表達(dá)ALDH9A1的CAKI-1和A498細(xì)胞。與攜帶空載體的CAKI-1細(xì)胞相比，過表達(dá)ALDH9A1的CAKI-1細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤異種移植物的重量和體積明顯較小。免疫組織化學(xué)染色顯示，ALDH9A1過表達(dá)導(dǎo)致腫瘤異種移植物中細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67水平降低。此外，活體小動(dòng)物成像顯示，ALDH9A1的過表達(dá)顯著抑制了腫瘤轉(zhuǎn)移，來自ALDH9A1過表達(dá)組的肝臟轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量少于對(duì)照組。因此，本研究提出ALDH9A1是ccRCC的理想生物標(biāo)志物。
  
  ALDH9A1在體外和體內(nèi)均可抑制ccRCC的進(jìn)展
  
  研究小結(jié)
  
  本研究闡明了ALDH9A1是如何通過AKT-mTOR途徑發(fā)揮腫瘤抑制作用的。FTO甲基化了ALDH9A1的mRNA并降低了其RNA穩(wěn)定性，導(dǎo)致ccRCC中ALDH9A1的減少。ALDH9A1的減少無法將NPM1保留在細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致其在核內(nèi)積累，進(jìn)而抑制IQGAP2并激活A(yù)KT-mTOR信號(hào)通路。AKT-mTOR通路的激活促進(jìn)了SREBP1的成熟并提高了涉及脂質(zhì)生成的基因的mRNA表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明，ALDH9A1可以作為可靠的預(yù)后標(biāo)志物，并為深入了解ccRCC中AKT-mTOR通路的調(diào)節(jié)和功能提供了新的見解，從而為ccRCC患者建立新的治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)的研究基礎(chǔ)。
  
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