日本免费在线cb视频一区二区三区,亚洲综合无码一区二区三区伊人,久久久精品久久国产日本动漫八区

- 按疾病分類
  
  湖南大學(xué)張英杰團(tuán)隊(duì)：揭示結(jié)腸癌治療新方法
  
  2024-07-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月22日，湖南大學(xué)張英杰研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了題為“LncRNA CARMN m6A demethylation by ALKBH5 inhibits mutant p53-driven tumour progression through miR-5683/FGF2”的研究論文，本研究中，研究人員闡明了CARMN在攜帶突變p53的結(jié)直腸癌患者中表達(dá)水平降低，這歸因于其豐富的m6A甲基化，這在體外和體內(nèi)促進(jìn)了癌癥的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的研究表明，ALKBH5作為CARMN的直接去甲基化酶，靶向477個(gè)甲基化位點(diǎn)，從而保留了CARMN的表達(dá)。然而，突變p53與ALKBH5啟動(dòng)子的相互作用阻礙了其轉(zhuǎn)錄，增加了CARMN上的m6A甲基化水平。隨后，YTHDF2/YTHDF3識(shí)別并降解m6A修飾的CARMN。同時(shí)，過表達(dá)CARMN在體外和體內(nèi)顯著抑制了結(jié)直腸癌的進(jìn)展。另外，研究人員鑒定出miR-5683是lncRNA CARMN的直接下游靶標(biāo)，通過協(xié)同下調(diào)FGF2表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究揭示了CARMN在攜帶突變p53的結(jié)直腸癌中的調(diào)節(jié)者和功能機(jī)制，可能為基于去甲基化的癌癥診斷和治療策略提供見解。研究表明對(duì)CARMN的m6A甲基化是導(dǎo)致突變p53獲得性功能增強(qiáng)并引發(fā)結(jié)直腸癌惡性進(jìn)展的關(guān)鍵因素，這一發(fā)現(xiàn)為癌癥治療提供了一種有前景的方法。
  
  研究背景
  
  目前的研究表明，人類基因組中約90%被轉(zhuǎn)錄成RNA，但其中只有不到2%含有編碼蛋白質(zhì)的基因。盡管被稱為“垃圾DNA”，但人類和小鼠基因組中仍有超過80%被轉(zhuǎn)錄成各種RNA物種，如lncRNAs（長非編碼RNAs）、miRNAs（微RNAs）、siRNAs（小干擾RNAs）和piRNAs（piwi介導(dǎo)的RNAs）。lncRNAs的特點(diǎn)是長度超過200個(gè)核苷酸，沒有明顯的編碼蛋白質(zhì)的能力，在不同的生理和病理?xiàng)l件下，在轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后水平上發(fā)揮著關(guān)鍵作用。顯然，盡管缺乏廣泛的開放閱讀框，但lncRNAs作為RNA分子發(fā)揮著關(guān)鍵的生理功能。lncRNAs的活性由癌癥中RNA結(jié)合蛋白和miRNA介導(dǎo)的途徑之間的復(fù)雜相互作用決定。此外，人類基因組中l(wèi)ncRNAs的發(fā)現(xiàn)和特性研究正在迅速擴(kuò)大，凸顯了非編碼RNA生物學(xué)動(dòng)態(tài)變化的景觀。
  
  CARMN(心臟中胚層增強(qiáng)子相關(guān)非編碼RNA)是平滑肌細(xì)胞中高度豐富和進(jìn)化保守的特異性長鏈非編碼RNA。近期的研究發(fā)現(xiàn)，CARMN是MIR143/145簇的宿主lncRNA，在心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分化以及表型調(diào)控中發(fā)揮重要作用。值得注意的是，在體外實(shí)驗(yàn)中，CARMN的早期缺失是驅(qū)動(dòng)VSMCs(血管平滑肌細(xì)胞)向致動(dòng)脈粥樣硬化表型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵事件，同時(shí)也加速了體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。沉默CARMN為動(dòng)脈粥樣硬化提供了一個(gè)有前景的治療途徑，它提供了傳統(tǒng)降脂或抗炎策略之外的新靶點(diǎn)，因?yàn)樗梢杂行б种苿?dòng)脈粥樣硬化斑塊中的血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖。然而，關(guān)于lncrna參與調(diào)控突變型p53誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌的研究仍然很少。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員分別在12、24、36、48和60 h用細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒(cck -8)檢測(cè)細(xì)胞活力，檢測(cè)ALKBH5在細(xì)胞中的功能。與近期的一篇報(bào)道一致，在SW480細(xì)胞中，敲低ALKBH5顯著增加了細(xì)胞的增殖和遷移率，而過表達(dá)ALKBH5則觀察到相反的結(jié)果。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)過表達(dá)和敲低ALKBH5對(duì)SW480細(xì)胞凋亡的影響。此外，敲除ALKBH5誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在S期。細(xì)胞劃痕和遷移實(shí)驗(yàn)顯示，培養(yǎng)24、48 h后，敲低ALKBH5的SW480細(xì)胞劃痕距離和遷移率降低。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明突變型p53直接結(jié)合到ALKBH5區(qū)域的啟動(dòng)子上，抑制其轉(zhuǎn)錄，下調(diào)ALKBH5蛋白水平，加速結(jié)直腸癌的進(jìn)展。
  
  為了進(jìn)一步確定miR-5683與突變型p53的功能，研究人員檢測(cè)了細(xì)胞凋亡和自噬的各種標(biāo)志物。過表達(dá)miR-5683可顯著降低Bcl-xl和Bcl-2的表達(dá)水平。而抑制miR-5683可增加Bcl-xl和Bcl-2的表達(dá)，并阻斷對(duì)c-caspase 3的誘導(dǎo)作用。尤其是，miR-5683模擬物確實(shí)隨著LC3II/I的誘導(dǎo)而改變。在SW480細(xì)胞中轉(zhuǎn)染RFP-GFP- lc3質(zhì)粒并給予miR-5683模擬物處理后，觀察到GFP降解，RFP/GFP升高，表明自噬被激活。而且，miR-5683過表達(dá)抑制突變型p53R273H的產(chǎn)生，而抑制miR-5683則明顯促進(jìn)突變型p53R273H的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明，miR-5683和CARMN一樣，對(duì)突變型p53的表達(dá)有負(fù)反饋?zhàn)饔?。這些表明miR-5683抑制p53突變型結(jié)直腸癌細(xì)胞的進(jìn)展，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬。
  
  為驗(yàn)證CARMN在體內(nèi)對(duì)結(jié)直腸癌生長的影響，研究人員在SW480細(xì)胞中敲入載體和CARMN綠色熒光蛋白(GFP)，然后分別接種于裸鼠右側(cè)腋下構(gòu)建移植瘤模型，SW480/ CARMN過表達(dá)組的腫瘤體積明顯小于SW480/vector組。研究人員用qRT-PCR分析小鼠組織中p53、CARMN、ALKBH5、FTO和FGF2的表達(dá)水平。與對(duì)照組相比，過表達(dá)CARMN的小鼠異種移植組FGF2、突變型p53和FTO的表達(dá)降低。結(jié)果表明，在突變型p53存在的情況下，CARMN抑制結(jié)直腸癌的體內(nèi)生長。研究人員還評(píng)估了p53、m6A、ALKBH5、FGF2和Ki67在小鼠皮下移植瘤中的水平及其相關(guān)性。與對(duì)照組相比，過表達(dá)CARMN的腫瘤中ALKBH5的表達(dá)水平較高，而p53、m6A、FGF2和Ki67的表達(dá)水平較低。綜上所述，研究結(jié)果表明突變型p53在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)ALKBH5的表達(dá)，從而導(dǎo)致CARMN的m6A甲基化水平升高，隨后被YTHDF2/3降解。另一方面，CARMN與miR-5683直接相互作用，并通過降解FGF2 mRNA抑制Akt/mTOR通路，誘導(dǎo)凋亡/自噬，對(duì)結(jié)直腸癌的生長具有協(xié)同抑制作用。此外，CARMN和miR-5683對(duì)突變型p53的表達(dá)具有負(fù)反饋?zhàn)饔?，而FGF2對(duì)突變型p53的表達(dá)具有正反饋?zhàn)饔谩?/span>
  
  CARMN介導(dǎo)體內(nèi)抗腫瘤作用
  
  研究小結(jié)
  
  綜上，本研究表明CARMN 缺失與具有突變 p53 的結(jié)直腸癌的不良臨床病理特征和預(yù)后相關(guān)。CARMN 過表達(dá)可降低結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、遷移能力，而 CARMN 敲低則促進(jìn)突變 p53 的結(jié)直腸癌進(jìn)展。ALKBH5通過m6A-YTHDF2/ ythdf3依賴的方式影響CARMN的去甲基化及其水平的增加。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)

成人 人妻 在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区