AV字幕在线,亚洲综合蜜桃臀中文字幕在线观看

- 按疾病分類
  
  南京醫(yī)科大學(xué)發(fā)文：促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化和乳腺癌進(jìn)展的新機制
  
  2024-08-09 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月6日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團隊在期刊《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表了題為“Exosomal circ-0100519 promotes breast cancer progression via inducing M2 macrophage polarisation by USP7/NRF2 axis”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Circ-0100519在BC腫瘤組織中顯著富集，并與不良預(yù)后相關(guān)。它可以被包裹到分泌的外泌體中，從而通過誘導(dǎo)m2樣巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)BC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在機制上，circ-0100519作為支架增強巨噬細(xì)胞中去泛素化酶泛素特異性蛋白酶7 (USP7)和核因子樣2 (NRF2)之間的相互作用，誘導(dǎo)USP7介導(dǎo)的NRF2去泛素化。此外，HIF-1α可以作為上游效應(yīng)因子增強circ-0100519的轉(zhuǎn)錄。本研究表明外泌體circ-0100519是乳腺癌診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，HIF-1α抑制劑PX-478可能為乳腺癌提供治療靶點。
  
  背景知識
  
  乳腺癌(Breast cancer, BC)是一種異質(zhì)性很大的疾病，是多種因素共同作用的結(jié)果。根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)和人表皮生長因子受體2 (human epithelial growth factor receptor 2, HER2)的表達(dá)情況，乳腺癌在臨床上可分為三大類:ER+、HER2+和三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)。即使采用以手術(shù)為主的綜合治療手段，仍有一部分乳腺癌患者面臨術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和化療耐藥的威脅，嚴(yán)重威脅患者的生存。因此，進(jìn)一步了解BC進(jìn)展背后的分子過程對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。
  
  腫瘤微環(huán)境(TME)是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由多種細(xì)胞類型和分泌的因子組成，具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用。隨著腫瘤的進(jìn)展，它進(jìn)一步利用免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)誘導(dǎo)一種有利于腫瘤擴張的穩(wěn)態(tài)。在TME的組成部分中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)是重要的，廣泛參與調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展。根據(jù)不同的微環(huán)境和刺激，巨噬細(xì)胞可以向不同方向極化，主要分為腫瘤抑制(M1型)和腫瘤促進(jìn)(M2型)兩種狀態(tài)。TAMs顯著的可塑性及其在腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用強調(diào)了TAMs將成為BC治療的關(guān)鍵靶點。
  
  外泌體是一種納米大小的囊泡，直徑從30到150納米不等，由多種細(xì)胞分泌。外泌體通常會轉(zhuǎn)移多種非編碼RNA，包括環(huán)狀RNA、微RNA和長鏈非編碼RNA，并在復(fù)雜的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤源性外泌體通過促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、誘導(dǎo)血管生成、介導(dǎo)免疫逃避和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化等多種過程促進(jìn)腫瘤發(fā)生。本研究旨在探討外泌體調(diào)控乳腺癌TME的機制。
  
  外泌體circ-0100519促進(jìn)體外BC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移
  
  研究人員在BT-549細(xì)胞中轉(zhuǎn)染了shcirc-0100519，發(fā)現(xiàn)EPSTI1的水平?jīng)]有受到影響，而circ-0100519的表達(dá)降低，表明circ-0100519是轉(zhuǎn)錄后水平的變化。為了探索circ-0100519在BC中的作用，研究人員在BT-549和T-47D細(xì)胞中沉默circ-0100519，并發(fā)現(xiàn)在體外下調(diào)circ-0100519不能抑制腫瘤細(xì)胞增殖。研究人員將BT-549和T-47D細(xì)胞與預(yù)處理的THP-1細(xì)胞共培養(yǎng)，采用集落形成實驗、EdU實驗、CCK-8實驗、流式細(xì)胞術(shù)細(xì)胞凋亡實驗和遷移實驗研究circ-0100519對BC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的影響。結(jié)果表明，下調(diào)circ-0100519顯著抑制細(xì)胞活力和遷移。流式細(xì)胞術(shù)檢測提示，shcirc-0100519組F4/80+CD206+細(xì)胞比例較shNC組明顯降低。此外，研究人員使用BMDM進(jìn)一步證實了流式細(xì)胞術(shù)的結(jié)果。通過檢測THP-1與BT-549共培養(yǎng)后M1樣細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，研究人員發(fā)現(xiàn)circ-0100519不能影響TAMs的M1激活，表明抑制circ-0100519只影響M2激活。為探究含circ0100519的外泌體能否轉(zhuǎn)運至巨噬細(xì)胞，研究人員將BC細(xì)胞與PMA誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞共培養(yǎng)，通過qRT-PCR計算巨噬細(xì)胞中circ-0100519的含量。為了進(jìn)一步驗證巨噬細(xì)胞可以吞噬外泌體和circ-0100519，研究人員將外泌體與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)，通過共聚焦顯微鏡觀察巨噬細(xì)胞吞噬紅色熒光標(biāo)記的外泌體和綠色熒光標(biāo)記的外泌體包裹的circ-0100519。此外，當(dāng)研究人員使用外泌體抑制劑GW4869處理共培養(yǎng)體系時，上述circ-0100519的促腫瘤作用被逆轉(zhuǎn)。GW4869或DMSO不與乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)，而直接作用于乳腺癌細(xì)胞，未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖有明顯差異。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明circ-0100519可以被外泌體包裹和釋放。本研究可能不涉及非外泌體依賴性效應(yīng)。
  
  外泌體circ-0100519促進(jìn)體外BC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移
  
  外泌體circ-0100519通過改變體內(nèi)M2樣巨噬細(xì)胞的極化來促進(jìn)BC的發(fā)展
  
  研究人員采用梯度濃度(0、10、25、50、100μg)的BT-549細(xì)胞外泌體與THP-1細(xì)胞共培養(yǎng)，檢測巨噬細(xì)胞中circ-0100519的表達(dá)。根據(jù)qRT-PCR結(jié)果，研究人員選擇50μg作為后續(xù)實驗的較佳濃度。為驗證外泌體circ-0100519的體內(nèi)致癌作用，建立小鼠致瘤模型，每只小鼠每3天靜脈注射BT-549產(chǎn)生的外泌體50μg。第28天處死小鼠，收集腫瘤組織。正如預(yù)期的那樣，與對照組相比，注射shcirc-0100519外泌體延長了生存時間，并降低了腫瘤的體積和重量。同時，shcirc-0100519外泌體處理的荷瘤小鼠Ki67增殖指數(shù)降低。為了探索shcirc-0100519外泌體如何抑制腫瘤擴張，研究人員研究了這些shcirc-0100519外泌體誘導(dǎo)的惡性腫瘤是否表現(xiàn)出極化抑制的M2巨噬細(xì)胞活性。與shNC外泌體組相比，shcirc-0100519外泌體處理后M2標(biāo)志物表達(dá)下降。此外，shcirc-0100519外泌體處理的小鼠腫瘤組織中F4/80+CD206+巨噬細(xì)胞表達(dá)減少。通過使用肺轉(zhuǎn)移模型，研究人員發(fā)現(xiàn)shcirc-0100519組的腫瘤負(fù)荷和肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于shNC組。另外，研究人員收集了5例BC患者的病理穿刺樣本，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腫瘤組織中circ-0100519的表達(dá)水平顯著高于非轉(zhuǎn)移患者，這與肺轉(zhuǎn)移小鼠模型一致。這些結(jié)果表明外泌體circ-0100519也可以通過促進(jìn)M2樣巨噬細(xì)胞極化來促進(jìn)體內(nèi)BC腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究確定了circ-0100519在BC中顯著表達(dá)，并通過外泌體進(jìn)入TAMs。它通過circ-0100519/USP7/NRF2軸調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞極化，從而促進(jìn)BC的進(jìn)展。研究人員進(jìn)一步驗證了HIF-1α可能是circ-0100519的上游效應(yīng)因子。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了circ-0100519在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用，而且為乳腺癌提供了一個治療靶點，為未來的治療策略提供了新的方向。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險公司

臨床專科

推薦名醫(yī)

成人 人妻 在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險公司

臨床專科

推薦名醫(yī)

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区