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  邢曉芳/季加孚教授團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)胃癌治療新靶點(diǎn)
  
  2024-08-22 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月20日，邢曉芳/季加孚教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“The deubiquitinase USP15 drives malignant progression of gastric cancer through glucose metabolism remodeling”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)USP15敲低顯著抑制了異種移植模型中細(xì)胞增殖、侵襲、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和遠(yuǎn)端定植能力，同時(shí)增強(qiáng)了奧沙利鉑的抗腫瘤作用。USP15參與了糖酵解調(diào)節(jié)因子的泛素化修飾。沉默USP15抑制了糖酵解活性并損害了線粒體功能。干擾USP15表達(dá)在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)了腫瘤進(jìn)展和遠(yuǎn)端定植。研究人員發(fā)現(xiàn)USP15與HKDC1和IGF2BP3存在核心相互作用，其中HKDC1被鑒定為USP15的泛素化修飾底物，USP15通過(guò)抑制HKDC1的泛素化降解來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝活性?？傊?，本研究發(fā)現(xiàn)，在GC腫瘤組織中USP15的表達(dá)異常升高，與惡性進(jìn)展和對(duì)新輔助治療的耐藥相關(guān)。如果開(kāi)發(fā)出USP15抑制劑，它們可以通過(guò)改變葡萄糖代謝來(lái)促進(jìn)化療的效果。
  
  背景知識(shí)
  
  胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率和死亡率位居第三。根據(jù)2022年全球癌癥觀察站的數(shù)據(jù)，僅在中國(guó)就有約47.8萬(wàn)例新發(fā)胃癌病例和37.4萬(wàn)例死亡病例，這使得胃癌的預(yù)防和控制成為一大挑戰(zhàn)。由于早期缺乏典型的癥狀，大多數(shù)患者在確診時(shí)已是晚期，錯(cuò)過(guò)了傳統(tǒng)治療的較佳時(shí)機(jī)。目前，臨床上正轉(zhuǎn)向術(shù)前治療（NAT）以實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小和抑制轉(zhuǎn)移，從而為后續(xù)手術(shù)和局部化療放療提供便利。然而，胃癌術(shù)前治療在臨床實(shí)踐中的普及并不順利，主要原因是治療藥物種類有限、患者差異較大以及毒性副作用的不良影響。因此，迫切需要擴(kuò)大治療藥物的發(fā)展途徑，并為胃癌尋找新的治療靶點(diǎn)。
  
  異常的泛素化修飾系統(tǒng)與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。近期，越來(lái)越多的證據(jù)表明，泛素特異性蛋白酶（USPs）是較大的去泛素酶亞家族，在胃癌（GC）中發(fā)揮著重要作用。例如，USP3、USP5、USP13、USP15、USP21、USP22和USP35在GC中上調(diào)，可作為GC患者的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。USP15是USP家族中重要的成員之一，已被發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤中存在擴(kuò)增，包括GC。USP15與E3連接酶TRIM21相關(guān)聯(lián)，并控制ASCL4的穩(wěn)定性，以維持胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的伊馬替尼敏感/耐藥狀態(tài)。在前一項(xiàng)研究中，研究人員證明了USP15在GC中的表達(dá)受miR-26a信號(hào)通路的調(diào)控，這可能是USP15異常高表達(dá)的主要原因。然而，USP15在GC中的下游功能和核心機(jī)制尚不清楚。
  
  敲低USP15增強(qiáng)了化療藥物的抗腫瘤效果并在體內(nèi)促進(jìn)了遠(yuǎn)端定植
  
  之前的研究發(fā)現(xiàn)，敲低USP15可以提高胃癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，尤其是鉑類藥物。研究人員通過(guò)裸鼠皮下注射胃癌細(xì)胞株SGC7901 (sh-NC, sh-1#)，探討了USP15在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用。1周后，裸鼠幾乎在同一時(shí)間觀察到移植瘤的生長(zhǎng)。研究人員將裸鼠分為4組，分別腹腔注射奧沙利鉑(L-OHP, 5 mg/Kg)和生理鹽水，每周2次，持續(xù)4周。雖然抑制USP15的表達(dá)并不能有效阻止腫瘤的生長(zhǎng)，但USP15敲低確實(shí)增強(qiáng)了L-OHP的抗腫瘤作用，這與體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相似。此外，敲低組裸鼠移植瘤組織中USP15的表達(dá)水平保持低水平，與增殖標(biāo)志物表達(dá)趨勢(shì)一致。接下來(lái)，研究人員在裸鼠中評(píng)估USP15敲低對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移定植的影響。將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染sh-NC和sh-1#的SGC7901-luc細(xì)胞經(jīng)尾靜脈注射入裸鼠體內(nèi)。在第14、21、28、35天進(jìn)行生物發(fā)光成像，USP15敲低組小鼠僅發(fā)現(xiàn)輕微遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這些數(shù)據(jù)表明USP15積極促進(jìn)胃癌的惡性進(jìn)展，有望成為胃癌的治療靶點(diǎn)。
  
  在異種移植模型中，USP15的敲低增強(qiáng)了奧沙利鉑的抗腫瘤作用并抑制了遠(yuǎn)端定植
  
  敲低USP15可抑制糖酵解活性并損害線粒體功能
  
  以上表明USP15可能是調(diào)控GC細(xì)胞糖酵解活性的重要成分，因此研究人員測(cè)定了抑制USP15表達(dá)對(duì)糖酵解和線粒體氧化磷酸化過(guò)程的影響。USP15敲低不僅導(dǎo)致糖酵解和糖酵解能力的阻斷，還降低了基礎(chǔ)氧消耗率(OCR)和較大OCR水平，表明有氧糖酵解和有氧氧化受損。由于線粒體的完整性對(duì)于維持OXPHOS過(guò)程和腫瘤細(xì)胞的活力至關(guān)重要，研究人員分析了USP15敲低后GC細(xì)胞中線粒體功能和結(jié)構(gòu)的完整性。JC-1探針檢測(cè)線粒體膜電位以判斷線粒體功能;結(jié)果表明，USP15敲低導(dǎo)致線粒體膜電位異常降低，熒光模式從點(diǎn)狀紅色熒光變?yōu)閺浡跃G色熒光。此外，敲低USP15后線粒體異常的細(xì)胞數(shù)量顯著增加。重要的是，透射電子顯微鏡成像清晰地觀察到USP15敲低引起的GC細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)的異常。細(xì)胞內(nèi)ROS水平的升高和線粒體相關(guān)蛋白的異常表達(dá)進(jìn)一步表明了USP15敲低后GC細(xì)胞中的線粒體損傷。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究表明USP15在胃癌細(xì)胞和組織中表達(dá)上調(diào)，并且USP15的高表達(dá)與胃癌患者的不良預(yù)后和化療耐藥相關(guān)。值得注意的是，本研究結(jié)果支持USP15是葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，這一點(diǎn)在之前的研究中未見(jiàn)報(bào)道。此外，研究人員鑒定了一組USP15相互作用蛋白，包括HKDC1和IGF2BP3。重要的是，抑制USP15的表達(dá)降低了糖酵解活性，阻斷了葡萄糖代謝過(guò)程，導(dǎo)致線粒體損傷，這可能是通過(guò)HKDC1調(diào)節(jié)的。干擾USP15表達(dá)可逆轉(zhuǎn)體內(nèi)腫瘤進(jìn)展和遠(yuǎn)端定植。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)USP15的酶活性對(duì)HKDC1的去泛素化至關(guān)重要。綜上所述，研究人員認(rèn)為USP15抑制劑如果開(kāi)發(fā)成功，可以特異有效地通過(guò)糖代謝重塑促進(jìn)化療，且毒性有限。
  
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