利用AI預測胃癌對抗HER2療法及其聯(lián)合免疫療法的反應
2024年8月26日，北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳團隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Predicting gastric cancer response to anti-HER2 therapy or anti-HER2 combined immunotherapy based on multi-modal data”的研究論文。團隊引入了一種稱為多模態(tài)（MuMo）的深度學習模型，該模型集成了患者的研究數據，以做出精確的治療反應預測。研究結果不僅強調了多模態(tài)數據分析，在加強HER2陽性胃癌治療評估和個性化用藥方面的重要性，還強調了模型的潛力和臨床價值。
研究背景
胃癌（GC）是全球第五大常見的癌癥，也是中國第二大常見的癌癥。大約15-30%的晚期胃或胃食管交界處腺癌，表現(xiàn)出人表皮生長因子受體2（ERBB2/HER2）的擴增或過表達。這種生物標志物的異質性，對有效治療構成了重大挑戰(zhàn)，患者之間的反應差異很大。曲妥珠單抗治療GC試驗顯示，不到一半的HER2陽性患者對曲妥珠單抗和化療的聯(lián)合治療有反應，表明患者內部和腫瘤間的顯著變異性。使治療前景進一步復雜化的，是KEYNOTE-811研究的中期結果，盡管在標準治療中加入pembrolizumab作為一線治療，可顯著提高客觀緩解率，但這并不等同于所有患者的總生存期（OS）的統(tǒng)一提高。
人工智能（AI）作為開發(fā)多模態(tài)模型的創(chuàng)新工具的潛力很大，其優(yōu)勢在于，它能夠分析不同的數據類型，并在特征級別集成它們。然而，AI在預測治療反應方面的應用，仍處于起步階段，特別是用于預測復雜疾?。ㄈ?GC）。預測治療反應，需要更精細的數據集。此外，治療數據集的不完整性，對AI模型構建和學習過程，提出了技術挑戰(zhàn)。在現(xiàn)實的抗HER2治療或抗HER2聯(lián)合免疫治療情況下，患者的影像學病史也許僅部分可用。
為了應對這些挑戰(zhàn)，本研究旨在使用全面的分析方法，來準確預測接受抗HER2治療或其聯(lián)合免疫治療的GC患者的治療反應。團隊收集了一個包含429名患者的綜合多中心數據集，整合了基線治療階段的各種信息模式，包括放射學計算機斷層掃描（CT）、病理全玻片圖像、放射學和病理報告，以及一般的患者信息。團隊的研究，集中在北京大學腫瘤醫(yī)院接受治療的兩個不同的患者隊列：抗HER2（接受抗HER2治療和化療的患者和其聯(lián)合免疫治療（接受抗HER2治療聯(lián)合抗PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑[ICI]和化療的患者）隊列。團隊開發(fā)了一個統(tǒng)一的、基于transformer的深度學習模型，稱為Multi-Mo dal模型（MuMo），它有效地結合了多模態(tài)輸入，來預測治療反應。研究結果表明，MuMo能夠從多模態(tài)數據中提取互補的見解，并提供更準確的治療反應預測。
研究進展
MuMo在抗HER2隊列中的預測性能
MuMo在預測抗HER2隊列的治療反應方面，顯示出有希望的療效，曲線下面積（AUC）評分為 0.821（95%置信區(qū)間[CI]：0.692-0.949）。此外，MuMo表現(xiàn)出令人印象深刻的治療所需數量，值為1.83（95%CI：1.28–4.24），表明其在預測治療反應方面效率很高。MuMo的預測性能，超過了類似測試中6名臨床醫(yī)生的預測性能，甚至與這些臨床醫(yī)生的咨詢綜合評分相匹配。MuMo在區(qū)分無反應者和反應者方面，表現(xiàn)出很強的區(qū)分能力，AUC評分為0.884（95%CI：0.745–1.000）。這一表現(xiàn)突出了MuMo在多中心數據案例中的有效性。團隊還利用兩個公共數據集，展示了MuMo框架的靈活可擴展性：用于胃腺癌的TCGA-STAD和用于浸潤性乳腺癌的TCGA-BRCA。團隊根據MuMo的預測評分，將每個隊列分為高風險組和低風險組。低風險組表現(xiàn)出更長的無進展生存期（PFS）和OS增加。在獨立測試集中，兩組之間的中位OS，存在顯著差異（高風險組為6個月，低風險組為17個月） 。
多模態(tài)模型（MuMo）的性能。a-c 受試者工作特征（ROC）曲線顯示了MuMo在預測治療反應、區(qū)分無反應者和反應方面的表現(xiàn)。這些曲線與抗HER2隊列的驗證和測試集以及抗HER2聯(lián)合免疫治療隊列的驗證集有關。d-f Kaplan-Meier（KM）曲線描述了基于MuMo預測的無進展生存期（PFS）。這些曲線來自抗HER2隊列的驗證和測試集以及抗HER2聯(lián)合免疫治療隊列的驗證集。在Kaplan-Meier分析中，使用Youden指數將患者分為高風險（紅線）和低風險（藍線）組。對數秩（Mantel-Cox）檢驗用于確定統(tǒng)計顯著性，雙側P值<0.05為顯著性。g-i Kaplan-Meier（KM）曲線顯示基于抗HER2隊列驗證和測試集，以及抗HER2聯(lián)合免疫治療隊列驗證集的MuMo預測的總生存期（OS）。j MuMo在治療反應預測中的穩(wěn)定性分析。評估放射學和病理學數據整合（k）、各種整合模式的影響（l），以及MuMo中臨床信息的納入的消融研究（m）。誤差線表示 AUC分數的95%置信區(qū)間（CI）
MuMo在預測抗HER2聯(lián)合免疫治療隊列反應方面的適應性
在該隊列中，MuMo表現(xiàn)出卓越的性能，AUC為0.914 （95%CI：0.803–1.000），表明響應預測的準確性很高。此外，MuMo在PFS方面，熟練地區(qū)分高風險組和低風險組（對數秩檢驗，P = 0.0079）和OS（對數秩檢驗，P=0.0042），這對患者的預后和治療計劃至關重要。這一令人印象深刻的表現(xiàn)，凸顯了MuMo在適應相對較新的治療方案（例如，抗HER2聯(lián)合免疫療法）方面的關鍵作用，其中，臨床醫(yī)生的經驗和歷史數據可能有限。MuMo等高級深度學習模型，能夠從各種隊列中提取有意義的見解，這表明它們在新興治療場景中，具有廣泛應用的潛力。
MuMo在治療反應預測方面的一貫穩(wěn)定性
研究結果表明，MuMo表現(xiàn)出較小的性能變異性，這是其在預測治療反應方面，始終如一的穩(wěn)定性和可靠性的關鍵指標。MuMo在小組咨詢中，表現(xiàn)出的性能變異性，顯著低于個體臨床醫(yī)生及其集體決策過程 （Levene 檢驗，P< 0.05）。此外，團隊在5組隨機變化的醫(yī)生注釋中，證明了MuMo的穩(wěn)定預測性能 （AUC 0.800至0.833）。這些結果凸顯了MuMo在治療反應場景中，提供可靠和穩(wěn)定預測的能力。
HER2陽性GC患者的多模式數據分析的全面概述。該圖說明了團隊研究方法的分步工作流程，從數據收集到使用的分析技術。重點介紹了關鍵結果，證明了MuMo對HER2陽性GC患者治療反應的高度預測準確性。
研究結論
MuMo的靈活性，使其成為跨學科合作的理想平臺，促進生物信息學家、臨床醫(yī)生和數據科學家之間的知識融合。通過這樣的合作，MuMo可以不斷吸收新的研究發(fā)現(xiàn)和臨床反饋，以迭代更新和完善其算法。此外，MuMo 框架具有高度可擴展性，可以迅速擴展到其他癌癥類型和診斷標志物。通過對特定隊列進行有針對性的再訓練，MuMo可以迅速適應不同的癌癥，如乳腺癌或其他臨床相關的免疫組織化學（IHC）標志物，如ER、PR和EGFR。這種適應性不僅增強了該模型在各種腫瘤學應用中的實用性，而且還支持更全面的個性化醫(yī)療方法。此外，團隊希望探索使用從可穿戴設備和遠程監(jiān)測工具收集的數據，例如，患者的活動水平和生理反應，這可以為模型提供全面的健康信息，以實現(xiàn)更準確的個性化治療。
總而言之，MuMo代表了一種很有前途的策略，可以利用AI功能來提高接受抗HER2或其聯(lián)合免疫治療的GC患者的反應預測準確性。通過采用全面的多模式數據集，團隊在實現(xiàn)個性化治療策略方面，取得了重大進展。該模型令人印象深刻地證明了多種模式和AI的潛在整合，為未來的腫瘤學研究，提供了一個令人興奮的方向。
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