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  北京大學(xué)鄧宏魁團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)雙屬性iTNK細(xì)胞
  
  2024-09-05 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月30日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Reports Methods》上發(fā)表了題為“Generation of dual-attribute iTNK cells from hPSCs for cancer immunotherapy”的研究論文。在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)從hPSC生成雙屬性誘導(dǎo)的T-NK（iTNK）細(xì)胞，表達(dá)細(xì)胞毒性T和NK細(xì)胞的標(biāo)志物。單細(xì)胞RNA和T細(xì)胞受體（TCR）測(cè)序分析顯示，iTNK細(xì)胞表達(dá)與NK和T細(xì)胞相關(guān)的特征基因，并表現(xiàn)出多樣化的TCR庫(kù)。iTNK細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性介質(zhì)，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系發(fā)揮細(xì)胞毒性，并在體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)利用適應(yīng)性和先天免疫反應(yīng)，hPSC衍生的iTNK細(xì)胞，為癌癥免疫治療，提供了有前途的策略。
  
  研究背景
  
  雙屬性免疫細(xì)胞結(jié)合了細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)，為免疫療法提供了一種有吸引力的途徑。不變的自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞，具有獨(dú)特的識(shí)別特性，通過(guò)多種機(jī)制的溶細(xì)胞特性顯示出前景，但可用性有限。人體血液中含有極少量的iNKT細(xì)胞，在許多癌癥患者中，它們的數(shù)量和功能減少，這限制了它們?cè)诎┌Y治療中的潛在臨床應(yīng)用。為了克服這一限制，體外擴(kuò)增的iNKT細(xì)胞，來(lái)自iNKT細(xì)胞來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的再分化iNKT細(xì)胞和造血干細(xì)胞工程iNKT細(xì)胞已經(jīng)產(chǎn)生，并顯示出癌癥治療的潛力。
  
  以前的研究通過(guò)在體外對(duì)原代T淋巴細(xì)胞進(jìn)行基因編輯或培養(yǎng)，來(lái)產(chǎn)生雙屬性免疫細(xì)胞。Bcl11b的基因缺失將T細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)的T到NK（ITNK）細(xì)胞，這些細(xì)胞表現(xiàn)出NK細(xì)胞特性，并降低一些T細(xì)胞特征基因的表達(dá)。人ITNK細(xì)胞也可以通過(guò)使臍帶血或外周血T細(xì)胞中的BCL11B失活來(lái)產(chǎn)生。這些細(xì)胞表現(xiàn)出先天性和適應(yīng)性特征，顯示出不依賴(lài)T細(xì)胞受體（TCR）的抗腫瘤細(xì)胞毒性。涉及自體ITNK細(xì)胞的臨床研究，顯示出有希望的結(jié)果，患者經(jīng)歷了腫瘤穩(wěn)定和部分緩解。此外，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷（CIK）細(xì)胞，包括CD3CD56細(xì)胞，在癌癥治療結(jié)果方面表現(xiàn)出一些改善。迄今為止的證據(jù)表明，雙屬性細(xì)胞在腫瘤免疫治療中，具有相當(dāng)大的潛在用途。
  
  然而，獲得足夠的雙屬性細(xì)胞以進(jìn)行廣泛的臨床使用，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。人類(lèi)多能干細(xì)胞（hPSC），例如，胚胎干細(xì)胞（ESC）、23iPSCs和化學(xué)誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（CiPSC），為產(chǎn)生豐富的功能細(xì)胞，提供理想的細(xì)胞來(lái)源。然而，科學(xué)界尚未實(shí)現(xiàn)從hPSC生產(chǎn)用于臨床應(yīng)用的雙屬性細(xì)胞。
  
  為了解決這一限制，這項(xiàng)研究介紹了一種從hPSC生產(chǎn)雙屬性誘導(dǎo)的T-NK（iTNK）細(xì)胞的方法。產(chǎn)生并富集造血祖細(xì)胞（HPC），以誘導(dǎo)T細(xì)胞譜系的產(chǎn)生；隨后，成功生成了iTNK細(xì)胞。這些細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD8 T細(xì)胞和NK細(xì)胞特征基因，表現(xiàn)出多樣化的TCR庫(kù)，并在刺激和殺傷過(guò)程中，釋放高水平的各種細(xì)胞毒性介質(zhì)。iTNK細(xì)胞通過(guò)來(lái)自CD3-TCR復(fù)合物和NK受體的信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)各種腫瘤細(xì)胞系，表現(xiàn)出有效的細(xì)胞毒性。此外，低劑量的iTNK細(xì)胞有效地抑制了體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。研究結(jié)果表明，使用一種有前途的殺傷細(xì)胞類(lèi)型，開(kāi)發(fā)增強(qiáng)型癌癥免疫療法的潛力。
  
  圖形摘要
  
  研究進(jìn)展
  
  在3D和2D系統(tǒng)中將hPSC分化為HPC
  
  淋巴樣細(xì)胞來(lái)源于造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞，因此，需要誘導(dǎo)HPC作為初步步驟。通過(guò)優(yōu)化團(tuán)隊(duì)之前的協(xié)議，團(tuán)隊(duì)成功地建立了一個(gè)化學(xué)定義的方案，用于3D和2D系統(tǒng)中序貫中胚層誘導(dǎo)和造血誘導(dǎo)。這是使用人CiPSC（hCiPSC）系CiPS-3、hESC系H1和hiPSC系iPS-7實(shí)現(xiàn)的。在3D系統(tǒng)中，hPSCs發(fā)生自聚集，形成胚胎體。經(jīng)過(guò)10天的誘導(dǎo)期后，團(tuán)隊(duì)獲得了CD34 HPC，由大約2/3的CD31CD43CD45細(xì)胞和1/3的CD31CD43組成CD45系列細(xì)胞。在2D系統(tǒng)中，hPSC接種在玻連蛋白包被的平板上，并以2D形態(tài)分化。經(jīng)過(guò)12天的誘導(dǎo)期后，產(chǎn)生的CD34HPC主要是CD31CD43CD45細(xì)胞。CD34 HPC在3D和2D系統(tǒng)中的平均純度，約為24%和30%。就產(chǎn)量而言，100萬(wàn)個(gè)hPSC在3D系統(tǒng)中產(chǎn)生了大約45萬(wàn)個(gè)CD34HPC，而它們?cè)?D系統(tǒng)中產(chǎn)生了316萬(wàn)個(gè)CD34 HPC。在兩個(gè)系統(tǒng)中，所有3種細(xì)胞系，都可以分化為HPC。
  
  從hPSC生成iTNK細(xì)胞
  
  iTNK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)效的細(xì)胞毒性
  
  團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了異位表達(dá)OKT3的OKT3 NALM-6細(xì)胞，用于CD3-TCR復(fù)合物刺激，iTNK細(xì)胞有效裂解OKT3 NALM-6細(xì)胞，但表現(xiàn)出對(duì)NALM-6細(xì)胞的有限裂解，表明iTNK細(xì)胞可以通過(guò)OKT3刺激，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒性。iTNK細(xì)胞還對(duì)實(shí)體瘤細(xì)胞系表現(xiàn)出有效的細(xì)胞毒性，包括HCT116、HepG2、A375和MDA-MB-231。與NK細(xì)胞類(lèi)似，iTNK細(xì)胞可以在4小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殺傷，并在12小時(shí)內(nèi)表現(xiàn)出更高的效率。NKp30的抑制，降低了iTNK細(xì)胞對(duì)A375細(xì)胞的殺傷效率。因此，iTNK細(xì)胞通過(guò)CD3-TCR復(fù)合物介導(dǎo)和NK受體介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷細(xì)胞毒性，表現(xiàn)出雙重靶向。
  
  在與HCT116腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，與NK細(xì)胞相比，iTNK細(xì)胞釋放更高水平的IFN-γ、顆粒酶A、顆粒酶B、穿孔素、IL-17A、顆粒溶血素、IL-2和IL-10。在與NALM-6-OKT3腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，iTNK細(xì)胞表現(xiàn)出比T細(xì)胞更高水平的顆粒酶A、顆粒酶B、穿孔素、IL-17A、顆粒溶血素、IL-10和sFasL。此外，T細(xì)胞中IFN-γ的釋放水平較高。這些結(jié)果表明，iTNK細(xì)胞在腫瘤殺傷過(guò)程中，表現(xiàn)出更大的多樣性和更高水平的細(xì)胞毒性介質(zhì)。
  
  iTNK細(xì)胞在3周內(nèi)顯著抑制HCT116結(jié)直腸癌異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)，而不會(huì)對(duì)小鼠體重或外觀造成不利影響。在iTNK細(xì)胞注射后3天，檢測(cè)到小鼠血液中穿孔素、顆粒溶血和IFN-γ的釋放。觀察到iTNK細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤、肝臟、肺和脾臟中。這些結(jié)果表明iTNK細(xì)胞的體內(nèi)功能。
  
  iTNK細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性
  
  研究結(jié)論
  
  這項(xiàng)研究成功地展示了iTNK細(xì)胞強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力，并為它們從hPSC衍生，建立了穩(wěn)健的方法。iTNK細(xì)胞用于腫瘤免疫治療的潛力是巨大的。鑒于iTNK細(xì)胞表現(xiàn)出的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的雙重屬性和組合功能，本研究為開(kāi)發(fā)以iTNK細(xì)胞為中心的創(chuàng)新免疫治療策略，鋪平了道路。
  
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