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  南昌大學(xué)周凡團(tuán)隊：改善胰腺癌治療效果的新策略
  
  2024-09-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月6日，南昌大學(xué)周凡研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Identification of STAM-binding protein as a target for the treatment of gemcitabine resistance pancreatic cancer in a nutrient-poor microenvironment”，本研究利用生物信息學(xué)工具分析了臨床組織樣本數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)在PC組織中STAMBP脫乙酰酶的表達(dá)顯著上調(diào)。功能實驗表明，STAMBP敲低顯著增強(qiáng)PC細(xì)胞對GEM的敏感性。多組學(xué)分析表明，STAMBP在體外和體內(nèi)均可增強(qiáng)PC細(xì)胞的有氧糖酵解并抑制線粒體呼吸，從而增強(qiáng)對GEM的耐藥。STAMBP敲低降低了幾種癌癥中PDK1的水平，PDK1是有氧糖酵解過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。機(jī)制上，STAMBP通過直接與E2F1結(jié)合并抑制其降解和泛素化，促進(jìn)PDK1-介導(dǎo)的瓦博格效應(yīng)和化療耐藥。通過三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析和藥物篩選的高通量化合物庫篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)FDA批準(zhǔn)的藥物恩曲替尼是GEM的強(qiáng)效敏感化劑和STAMBP抑制劑，在患者來源異種移植(PDX)模型中增強(qiáng)了GEM的抗腫瘤作用?？偟膩碚f，本研究通過STAMBP-E2F1-PDK1軸建立了一種新的機(jī)制，該機(jī)制使PC細(xì)胞在營養(yǎng)匱乏的腫瘤微環(huán)境中變得對化療具有耐藥。
  
  背景知識
  
  胰腺癌(PC)是一種高度惡性的實體腫瘤，預(yù)后極差，5年生存率< 10%。到2030年，PC將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因。根治性手術(shù)是目前PC有效的治療方法。但術(shù)后中位無進(jìn)展生存時間不超過2年，5年生存率不超過40%，遠(yuǎn)低于其他消化道腫瘤。化療是轉(zhuǎn)移性或局部晚期PC初始治療的首選方案。但PC易發(fā)生獲得性耐藥，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍為95%。雖然對胰腺癌化療耐藥機(jī)制的認(rèn)識取得了一定的進(jìn)展，但高的化療耐藥率仍然是限制其療效的重要因素。因此，不斷探討胰腺癌獲得性化療耐藥的機(jī)制，尋找新的治療靶點和耐藥方案，對改善胰腺癌患者的預(yù)后具有重要意義。
  
  有氧糖酵解是腫瘤細(xì)胞在氧充足條件下獲取能量的主要途徑。雖然與線粒體氧化磷酸化相比，有氧糖酵解是一種相對低效的獲取能量的方法，但有氧糖酵解及其分支可增強(qiáng)生物合成，為腫瘤細(xì)胞快速增殖提供必要的生物原料，并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。多項研究表明，有氧糖酵解速率與腫瘤進(jìn)展和耐藥相關(guān)。研究表明，糖酵解和磷酸戊糖途徑可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。3-磷酸依賴性蛋白激酶1 (3-phosphate-dependent protein kinase 1, PDK1)是AGC激酶家族成員之一，由位于16p13.3的PDPK1基因編碼。PDK1被認(rèn)為是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中丙酮酸命運(yùn)的“開關(guān)”。PDK1通過使丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase, PDH) E1亞基的Ser232位點磷酸化，導(dǎo)致其失活，從而在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮有氧糖酵解的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。失活的PDH不能促進(jìn)丙酮酸鹽轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，從而抑制丙酮酸鹽進(jìn)入三羧酸(TCA)循環(huán)。PDK1參與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、應(yīng)激反應(yīng)、凋亡、DNA損傷修復(fù)、化療耐藥等生理過程。近期的研究表明，PDK1介導(dǎo)的有氧糖酵解在多種惡性腫瘤的化療耐藥中發(fā)揮重要作用，包括急性髓系白血病、乳腺癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌和前列腺癌。然而，PDK1在胰腺癌細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化中的作用以及PDK1導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞化療耐藥的具體機(jī)制尚不清楚。
  
  抑制STAMBP可增加胰腺癌對GEM的體內(nèi)外化療敏感性
  
  為了解STAMBP與PC化療耐藥的臨床相關(guān)性，研究人員將TCGA隊列中接受吉西他濱治療的患者按中位值分為高STAMBP表達(dá)組和低STAMBP表達(dá)組。盡管STAMBP低表達(dá)患者對吉西他濱的反應(yīng)性較好，但近80.6%的STAMBP高表達(dá)患者在吉西他濱治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。接下來，研究人員研究了暴露于不同濃度GEM的PC細(xì)胞的存活率，并得出相應(yīng)的IC50值。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)STAMBP高表達(dá)的PC細(xì)胞株對GEM更耐藥，并且在GEM處理后PC細(xì)胞中STAMBP的蛋白和mRNA表達(dá)增加。在PC細(xì)胞中轉(zhuǎn)染shSTAMBP質(zhì)粒，通過蛋白質(zhì)免疫印跡實驗和qRT-PCR驗證shSTAMBP質(zhì)粒降低STAMBP表達(dá)的有效性。蛋白質(zhì)印跡分析也證實，改變STAMBP不影響Zn+依賴的JAMM去泛素酶家族中的其他蛋白。隨后，將shSTAMBP-PC細(xì)胞暴露于不同濃度的GEM中。細(xì)胞活力實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制STAMBP的表達(dá)增加了PC細(xì)胞的敏感性。相反，增強(qiáng)STAMBP表達(dá)可降低PC細(xì)胞對GEM的敏感性。研究人員采用流式細(xì)胞術(shù)對結(jié)果進(jìn)行驗證。凋亡實驗提示沉默STAMBP表達(dá)可促進(jìn)GEM對PC細(xì)胞的凋亡作用。相反，STAMBP過表達(dá)減弱了這些作用。接下來，研究人員給裸鼠注射穩(wěn)定敲低的STAMBP-PC細(xì)胞，并定期腹腔注射GEM。35 天后，與shNC+GEM組相比，shSTAMBP+GEM組裸鼠腫瘤體積明顯減小。與shNC+GEM組比較，shSTAMBP+GEM組裸鼠生存期延長。免疫組織化學(xué)法檢測腫瘤組織中Ki67的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)shSTAMBP+GEM組裸鼠腫瘤組織中Ki67的表達(dá)明顯降低?；谶@些結(jié)果，研究人員證實了在體內(nèi)和體外實驗中，STAMBP敲低均增加了PC細(xì)胞對GEM的化療敏感性。
  
  STAMBP的高表達(dá)導(dǎo)致胰腺癌對吉西他濱耐藥
  
  研究小結(jié)
  
  總之，研究人員首次證明STAMBP在PC耐藥組織中表達(dá)增加，并且與PC患者的預(yù)后相關(guān)。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)STAMBP通過增加pdk1介導(dǎo)的有氧糖酵解導(dǎo)致胰腺癌的化療耐藥。研究結(jié)果還表明，STAMBP通過直接結(jié)合E2F1并抑制其降解和泛素化來調(diào)節(jié)E2F1，從而促進(jìn)pdk1介導(dǎo)的瓦博格效應(yīng)和化療耐藥。更重要的是，恩曲替尼靶向STAMBP可顯著增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的化療敏感性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，STAMBP可以通過增強(qiáng)E2F1/PDK1介導(dǎo)的有氧糖酵解來對抗胰腺癌的化療耐藥性。因此，靶向STAMBP/E2F1/PDK1軸可能是一種有前景的PC治療策略。
  
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