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  中山大學(xué)合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)肝癌靶向治療新策略
  
  2024-09-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月6日，中山大學(xué)與澳門大學(xué)研究人員合作在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“YTHDF2 in peritumoral hepatocytes mediates chemotherapy-induced antitumor immune responses through CX3CL1-mediated CD8+ T cell recruitment”，本研究表明，奧沙利鉑(OXA)上調(diào)肝細(xì)胞中m6A修飾和YTHDF2的表達(dá)。使用荷瘤肝臟特異性YTHDF2敲除小鼠的研究表明，肝細(xì)胞Ythdf2通過CD8+ T細(xì)胞募集和活化抑制肝臟腫瘤生長。此外，YTHDF2介導(dǎo)了對免疫治療的應(yīng)答。機制上，OXA通過激活cGAS-STING信號通路上調(diào)YTHDF2的表達(dá)，從而增強免疫治療干預(yù)的療效。Ythdf2以m6a依賴方式穩(wěn)定Cx3cl1轉(zhuǎn)錄，調(diào)控CD8+ T細(xì)胞之間的相互作用與肝臟惡性腫瘤的進展。因此，本研究闡明了肝細(xì)胞YTHDF2的新作用，它促進了治療誘導(dǎo)的肝臟抗腫瘤免疫反應(yīng)。本研究的發(fā)現(xiàn)為靶向YTHDF2的治療獲益機制提供了有價值的見解。
  
  背景知識
  
  肝癌是世界范圍內(nèi)流行的惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見原因。除肝臟原發(fā)惡性腫瘤外，肝臟也易被不同器官部位的轉(zhuǎn)移病灶定植(尤其是結(jié)腸癌)，據(jù)報道，一半的結(jié)直腸癌患者在初診時就伴有肝轉(zhuǎn)移，終因肝內(nèi)腫瘤進展而死亡。近年來的研究表明，肝細(xì)胞作為肝臟腫瘤微環(huán)境(TME)的重要組成部分，與肝癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。然而，肝細(xì)胞在肝臟惡性腫瘤中的功能作用和臨床重要性尚未被研究。肝細(xì)胞與免疫細(xì)胞共同形成TME，腫瘤的發(fā)生與淋巴細(xì)胞的募集有關(guān)。然而，肝細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用尚不清楚。因此，迫切需要闡明肝癌進展的分子機制，以開發(fā)新的治療策略。
  
  n6 -甲基腺苷(m6A)甲基化是一種常見的表觀遺傳RNA修飾，可調(diào)控多種分子和細(xì)胞過程，調(diào)節(jié)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)的浸潤和活化。此外，化療藥物還可通過誘導(dǎo)免疫原性改變等多種機制調(diào)控腫瘤細(xì)胞RNA m6A修飾，抑制腫瘤進展和免疫逃逸。以奧沙利鉑(OXA)為基礎(chǔ)的化療已被用作肝癌和結(jié)直腸癌(CRC)的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。多項研究表明，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合免疫治療可延長晚期肝細(xì)胞癌(HCC)和CRC患者的生存期?；熗ㄟ^誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡和破壞腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答。奧沙利鉑聯(lián)合免疫治療后調(diào)節(jié)肝臟免疫微環(huán)境和增強腫瘤應(yīng)答的機制尚未闡明。
  
  YTHDF2缺陷肝細(xì)胞通過損害CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)促進OXA應(yīng)激條件下的肝臟腫瘤生長
  
  研究人員使用肝臟特異性YTHDF2 KO小鼠品系檢測了YTHDF2在肝腫瘤發(fā)展和化療過程中肝細(xì)胞中的作用。在Ythdf2F/F和Ythdf2LKO同窩小鼠原位肝內(nèi)注射Hepa1-6(小鼠肝癌細(xì)胞株)或脾內(nèi)注射MC38(小鼠結(jié)直腸癌細(xì)胞株)后第14天，Ythdf2LKO小鼠的肝臟腫瘤負(fù)荷(定義為總肝重量/體重比)高于Ythdf2F/F小鼠，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但經(jīng)過OXA預(yù)刺激后，Ythdf2LKO小鼠的腫瘤負(fù)荷顯著高于Ythdf2F/F小鼠。這些結(jié)果表明，肝細(xì)胞中的YTHDF2缺陷使暴露于oxa的肝臟重編程為支持腫瘤的生態(tài)系統(tǒng)。
  
  接下來，研究人員對經(jīng)OXA預(yù)處理并原位注射Hepa1-6細(xì)胞的Ythdf2F/F和Ythdf2LKO小鼠的瘤旁組織進行RNA測序。YTHDF2缺陷導(dǎo)致多個基因表達(dá)失調(diào)(96個上調(diào)基因和560個下調(diào)基因)。研究人員還觀察到Y(jié)thdf2LKO小鼠肝臟中腫瘤浸潤性IFNγ+、TNFα+、GzmB+ CD8+ T細(xì)胞百分比降低，而TIM3+ PD1+ CD8+ T細(xì)胞百分比升高，這與腫瘤負(fù)荷增強一致。此外，當(dāng)Ythdf2LKO小鼠接受腹腔注射CD8抗體，誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞的全身性清除時，Ythdf2LKO小鼠中降低的抗腫瘤反應(yīng)被完全消除。另外，在年齡和性別匹配的Ythdf2F/F和Ythdf2LKO小鼠中，肝臟和脾臟中na?ve免疫細(xì)胞的組成和頻率相似。而且，Ythdf2F/F和Ythdf2LKO小鼠具有相似的腫瘤浸潤B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和DCs的百分比和絕對數(shù)量。此外，研究人員通過qPCR評估了Ythdf2F/F和Ythdf2LKO小鼠腫瘤組織中T細(xì)胞炎癥基因的表達(dá)譜，觀察到Y(jié)thdf2LKO小鼠中大多數(shù)基因的表達(dá)降低。這些結(jié)果表明，肝臟YTHDF2保持了肝臟微環(huán)境的免疫平衡，并且肝細(xì)胞中YTHDF2的下調(diào)導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞功能障礙。因此，肝細(xì)胞中的YTHDF2缺陷以CD8+ T細(xì)胞依賴的方式促進化療后的肝腫瘤生長。
  
  YTHDF2缺陷肝細(xì)胞通過損害CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)促進OXA應(yīng)激條件下的肝臟腫瘤生長
  
  肝細(xì)胞YTHDF2-CX3CL1軸增強免疫治療的抗腫瘤療效
  
  研究人員通過免疫組織化學(xué)染色驗證CX3CL1在HAIC患者癌旁組織中的表達(dá)上調(diào)和CD8+ T細(xì)胞浸潤。相關(guān)性分析顯示，YTHDF2與CX3CL1、CD8+ T細(xì)胞在研究隊列中均呈正相關(guān)。研究人員使用癌癥基因組圖譜-肝細(xì)胞癌隊列驗證了YTHDF2、CX3CL1和CD8+ T細(xì)胞的相關(guān)性分析結(jié)果。肝細(xì)胞YTHDF2-CX3CL1軸與CD8+ T細(xì)胞呈正相關(guān)。研究人員探討了YTHDF2-CX3CL1軸是否與免疫治療的療效相關(guān)。肝臟腫瘤的Ythdf2F/F小鼠對OXA或抗pd1抗體單藥治療表現(xiàn)出耐藥。而聯(lián)合應(yīng)用OXA和抗pd1抗體可顯著降低腫瘤負(fù)荷。相反，聯(lián)合治療的效果在Ythdf2LKO小鼠中減弱，表明化療和免疫治療對肝癌的協(xié)同治療作用依賴于肝臟YTHDF2的表達(dá)。研究人員使用免疫組織化學(xué)染色檢測了CD8+ T細(xì)胞浸潤情況，Ythdf2F/F聯(lián)合治療組小鼠CD8+ T細(xì)胞浸潤數(shù)量較多，Ythdf2LKO組小鼠CD8+ T細(xì)胞浸潤數(shù)量較少。研究人員發(fā)現(xiàn)在接受HAIC和抗pd1抗體治療的患者中，癌旁組織中YTHDF2的上調(diào)與改善預(yù)后相關(guān)。這些結(jié)果表明，肝細(xì)胞中的YTHDF2-CX3CL1軸增強了免疫治療的抗腫瘤療效。
  
  研究小結(jié)
  
  本研究表明YTHDF2表達(dá)是OXA和免疫治療聯(lián)合療效的關(guān)鍵決定因素，為提高OXA治療獲益提供了機制基礎(chǔ)。另外，近期關(guān)于RNA修飾的研究強調(diào)了靶向m6A修飾劑(如METTL3、FTO和ALKBH5)的小分子抑制劑在癌癥治療中的潛在效用。近期的一項研究還表明，使用Sirna靶向巨噬細(xì)胞中的YTHDF2顯著抑制腫瘤生長。本研究提示靶向肝細(xì)胞YTHDF2-CX3CL1軸聯(lián)合免疫治療是一種潛在的肝癌治療策略。
  
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