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  華中科技大學汪宏波團隊揭示子宮內(nèi)膜癌治療的新靶點
  
  2024-09-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2024年9月6日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院汪宏波團隊在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“RAB17 promotes endometrial cancer progression by inhibiting TFRC-dependent ferroptosis”的研究論文。研究結(jié)果表明，RAB17的增加，通過抑制TFRC依賴性鐵死亡的發(fā)作，來促進葡萄糖剝奪期間EC細胞的存活。
  
  研究介紹
  
  子宮內(nèi)膜癌（EC）是一種發(fā)生在女性生殖系統(tǒng)中的常見惡性腫瘤。在發(fā)達國家，EC的死亡率僅次于卵巢癌。EC的發(fā)病率每年都在增加。治療EC的臨床選擇很少，隨著治療方式的進步，95%以上的局限性EC患者在診斷后存活5年。然而，EC的遠處轉(zhuǎn)移，例如，直腸和膀胱轉(zhuǎn)移，在EC患者中很常見。一旦腫瘤轉(zhuǎn)移或擴散到遠處部位，17%以下EC患者存活超過5年。EC對放療和化療的敏感性低，這些治療毒性高，不良反應多，療效差。鐵死亡的誘導，近期成為一種很有前途的治療方式。對鐵死亡的抵抗，已被證明是EC惡性進展的關鍵機制，但其治療靶點仍不清楚。
  
  RAB17是一種在侵襲性遷移過程中，受到抑制的抗癌基因。然而，RAB17在卵巢癌細胞中高度表達。RAB17敲低，增加了卵巢癌細胞對紫杉醇的敏感性，抑制增殖，并導致卵巢癌細胞周期的G1期停滯。團隊之前的研究表明，RAB17在促進EC細胞周期、增殖和轉(zhuǎn)移方面，具有潛在作用。這些相互矛盾的結(jié)果，意味著RAB17的作用是多方面的、復雜的和異質(zhì)性的。這項研究的目的，是進一步探討RAB17在EC中的生物學作用及其相關機制。
  
  研究進展
  
  RAB17升高通過抑制鐵死亡促進體內(nèi)EC進展
  
  在RAB17過表達的EC異種移植腫瘤中，TFRC水平顯著降低。RAB17過表達的EC異種移植腫瘤中Ki67水平，顯著高于對照腫瘤。RAB17過表達的EC腫瘤中，ROS水平顯著降低。RAB17過表達，顯著增加EC腫瘤中GSH和SOD水平，但顯著降低MDA水平和鐵水平。與對照組相比，RAB17高表達組的腫瘤內(nèi)鐵水平顯著降低。與對照EC腫瘤相比，RAB17過表達的EC腫瘤中，ACSL4和COX2鐵死亡標志物的水平顯著降低，但FHC、GPX4和SLC7A11的水平更高。
  
  RAB17敲低，顯著抑制了腫瘤進展。在RAB17缺陷型EC異種移植腫瘤中，TFRC水平顯著升高。RAB17表達低的EC異種移植腫瘤中Ki67水平，明顯低于對照腫瘤。RAB17缺陷型EC腫瘤中鐵水平顯著升高，普魯士藍染色，證明了這一點。
  
  RAB17誘導的腫瘤生長，被TFRC表達顯著抑制。TFRC表達，顯著促進鐵死亡的發(fā)生?？傊?，研究結(jié)果表明，RAB17通過抑制TFRC依賴性鐵死亡，促進體內(nèi)EC進展。
  
  RAB17在體內(nèi)調(diào)節(jié)ECs中的鐵死亡。
  
  RAB17高表達與EC患者的TFRC水平降低和不良預后相關
  
  RAB17高表達與TFRC表達降低相關。RAB17表達與EC患者的腫瘤分期、組織學分級、末次妊娠時間、erb-b2受體酪氨酸激酶2（ERBB2）表達、雌激素受體（ER）水平、孕激素受體（PR）水平和Ki67指數(shù)密切相關。RAB17表達、 TFRC表達、病理分期、組織學分級、 ERBB2表達、ER水平、PR水平和Ki67指數(shù)是EC患者總生存期的不良預后因素。高RAB17表達組的OS，明顯差于低RAB17表達組。RAB17是EC患者總生存期的獨立預后因素。RAB17的高表達與EC預后不良顯著相關。研究結(jié)果表明，RAB17高表達與EC患者的TFRC水平降低和不良預后相關。
  
  RAB17和TFRC表達水平與EC患者的預后顯著相關。
  
  研究結(jié)論
  
  這項研究有幾個局限性。研究僅調(diào)查了鐵死亡，這是與RAB17顯著相關的細胞死亡類型，但其他形式的細胞死亡（如細胞凋亡和壞死）在介導RAB17誘導的EC中的作用，仍有待探索。研究數(shù)據(jù)僅表明RAB17蛋白受低血糖微環(huán)境的調(diào)節(jié)，但未確定確切的機制，這將是一個有希望的進一步研究的方向。研究表明，RAB17在低血糖環(huán)境中上調(diào)，通過抑制TFRC依賴性鐵死亡，來促進EC進展。團隊的發(fā)現(xiàn)，為EC患者靶向RAB17-TFRC軸的治療策略，提供了基礎。
  
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