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  狄留慶團(tuán)隊(duì)：烏頭屬抑制非小細(xì)胞肺癌生長(zhǎng)的機(jī)制
  
  2024-09-18 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年9月11日，南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院狄留慶團(tuán)隊(duì)在期刊《Communications Biology》上發(fā)表了題為“Alkaloids of Aconiti Lateralis Radix Praeparata inhibit growth of non-small cell lung cancer by regulating PI3K/Akt-mTOR signaling and glycolysis”的研究論文。多組學(xué)研究結(jié)合分子生物學(xué)分析表明，F(xiàn)ZA可能通過(guò)PI3K/Akt-mTOR通路，調(diào)節(jié)糖酵解治療NSCLC。該研究為附子的抗癌研究奠定了基礎(chǔ)，為其臨床應(yīng)用，提供了可能的科學(xué)依據(jù)。
  
  研究介紹
  
  肺癌是全球常見(jiàn)的癌癥，死亡率高。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的85%，由于其高復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，治愈率和生存率仍然很低?，F(xiàn)有的NSCLC臨床治療，主要包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療。然而，手術(shù)和放療用于晚期NSCLC癌癥患者?；熀头暖熗ǔ０橛懈弊饔茫?，疲勞、惡心和胃腸道反應(yīng)。此外，分子靶向治療容易產(chǎn)生耐藥性。中醫(yī)（TCM）可以改善患者的生活質(zhì)量，緩解癥狀，并具有良好的安全性。
  
  烏頭 Lateralis Radix Praeparata（中文為附子）是烏頭 carmichaelii Debx 的加工子或側(cè)根。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載，附子有治瘤的功效。附子在臨床實(shí)踐中，經(jīng)常用于治療肺癌、胃癌和其他惡性腫瘤。著名的附子配方，包括西尼湯、麻黃夫子西心湯、神福注射液和復(fù)方三生注射液，在抗癌治療中發(fā)揮出色的治療效果?，F(xiàn)代研究表明，附子中的成分，如烏頭堿，表現(xiàn)出抗癌功能。
  
  這項(xiàng)研究首先從附子中提取和純化附子生物堿（FZA）和附子多糖（FZP）。采用異種移植小鼠模型評(píng)價(jià)附子、 FZA和FZP的抗NSCLC效果。之后，采用UPLC-Q-TOF-MS，分析有效餾分的化學(xué)成分。此外，應(yīng)用基于TMT的蛋白質(zhì)組學(xué)、非靶向代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，來(lái)研究抗NSCLC的活性成分和分子機(jī)制。通過(guò)檢測(cè)試劑盒、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）分析和western blotting實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了相關(guān)機(jī)制。
  
  研究進(jìn)展
  
  FZA在體內(nèi)和體外抑制NSCLC生長(zhǎng)
  
  與模型組相比，治療組裸鼠的生長(zhǎng)速度減慢。相對(duì)于模型組的小鼠，用FZA給藥的小鼠，顯示出顯著較小的腫瘤體積。屬于FZA組的小鼠，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，表現(xiàn)出顯著的腫瘤重量抑制。FZA的抗腫瘤效果顯著，腫瘤抑制率高達(dá)70.98%。這些結(jié)果表明，F(xiàn)ZA具有與陽(yáng)性對(duì)照順鉑組相當(dāng)?shù)寞熜В鳩ZP表現(xiàn)出相當(dāng)弱的殺瘤活性。模型組腫瘤切片的H&E染色顯示，腫瘤細(xì)胞排列致密，形態(tài)規(guī)則，體積大，核質(zhì)比值高，分裂少，伴有少量淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，在FZ、FZA、FZP處理后，可明顯緩解。此外，小鼠沒(méi)有明顯的體重減輕，或在FZA給藥后，在心臟、脾臟、肺、肝臟或腎臟中，沒(méi)有觀察到任何明顯的毒性跡象。這些結(jié)果表明，F(xiàn)ZA和FZP在小鼠中具有低毒性。
  
  FZA在所有5種測(cè)試的NSCLC細(xì)胞系中，均顯示出顯著的殺瘤活性，IC為22.41–139.57μg/mL值。FZA以時(shí)間和濃度依賴性方式，顯著降低NSCLC細(xì)胞活力。研究結(jié)果表明，F(xiàn)ZA能夠在體內(nèi)和體外抑制NSCLC生長(zhǎng)。
  
  FZA在體內(nèi)和體外抑制NSCLC生長(zhǎng)。
  
  FZA通過(guò)PI3K/Akt-mTOR通路調(diào)節(jié)有氧糖酵解
  
  A549和NCI-H1299細(xì)胞中乳酸含量降低，培養(yǎng)基PH值升高，表明FZA對(duì)NSCLC細(xì)胞中乳酸的產(chǎn)生，具有抑制作用。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)FZA處理后，A549和NCI-H1299細(xì)胞內(nèi)葡萄糖含量增加。檸檬酸鹽、異檸檬酸鹽、α-酮戊二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽和蘋(píng)果酸鹽的含量增加，表明TCA循環(huán)有一定的恢復(fù)。研究結(jié)果表明，F(xiàn)ZA處理后，代謝途徑從糖酵解轉(zhuǎn)向氧化磷酸化。
  
  FZA劑量依賴性地抑制p-PI3K、p-Akt和p-mTOR的表達(dá)，而不影響PI3K、Akt和mTOR的總水平。p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt和p-mTOR/mTOR的比率，隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性降低而降低。這些觀察結(jié)果支持FZA可能通過(guò)影響PI3K/Akt-mTOR通路，來(lái)調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞的Warburg效應(yīng)。與對(duì)照組相比，F(xiàn)ZA組、LY294002組、聯(lián)合組的細(xì)胞活力，分別降至60.8%、65.5%和56.8%。LY294002治療前2小時(shí)的細(xì)胞活力，低于FZA治療組。與FZA組相比，聯(lián)合組的細(xì)胞活力顯著降低（p<0.05）。MTT實(shí)驗(yàn)顯示，PI3K/Akt-mTOR的失活，增強(qiáng)了FZA對(duì)A549細(xì)胞增殖的抑制作用。與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)FZA和LY294002分別抑制p-PI3K和p-Akt的蛋白表達(dá)。然而，F(xiàn)ZA對(duì)p-PI3K和p-Akt蛋白水平的抑制作用，因添加LY294002而加強(qiáng)。綜上所述，F(xiàn)ZA可能通過(guò)PI3K/Akt-mTOR通路，調(diào)節(jié)糖酵解來(lái)治療NSCLC。
  
  FZA調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞中的需氧糖酵解。
  
  研究結(jié)論
  
  FZA中共鑒定出53種生物堿成分，從附子中提取純化。研究結(jié)果表明，F(xiàn)ZA通過(guò)PI3K/Akt-mTOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)糖酵解，在體外和體內(nèi)抑制NSCLC的生長(zhǎng)。因此，這項(xiàng)研究突出了FZA作為NSCLC的潛在療法，它可能通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt-mTOR信號(hào)通路，發(fā)揮抗癌作用。
  
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