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  詹啟敏院士團(tuán)隊：揭示食管鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)惡病質(zhì)的有前途靶點
  
  2024-09-29 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年9月26日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院詹啟敏院士團(tuán)隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“GRP75 triggers white adipose tissue browning to promote cancer-associated cachexia”的研究論文。研究結(jié)果揭示了腫瘤來源的GRP75在惡病質(zhì)發(fā)展過程中，調(diào)節(jié)白色脂肪組織褐變的新機(jī)制，并提出了一種潛在的以白色脂肪組織為中心的早期惡病質(zhì)干預(yù)靶向方法。
  
  研究介紹
  
  惡病質(zhì)起源于希臘語“kakos”和“hexis”，意思是“不良狀態(tài)”，是癌癥患者的主要并發(fā)癥之一，是一種致命的消耗綜合征，影響50-80%的癌癥患者，消化系統(tǒng)腫瘤的患病率最高。在臨床實踐中，惡病質(zhì)被認(rèn)為是一個連續(xù)體，具有3個診斷階段：前惡病質(zhì)、惡病質(zhì)和難治性惡病質(zhì)。一旦患者達(dá)到難治期，他們就會處于嚴(yán)重的身體衰退狀態(tài)，其特征是侵襲性高分解代謝和對藥物反應(yīng)不佳，這使得有效的減肥管理具有挑戰(zhàn)性。
  
  惡病質(zhì)影響肌肉以外的多種組織，包括白色脂肪組織（WAT）。從初始診斷到復(fù)發(fā)，計算機(jī)斷層掃描圖像上骨骼肌、皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪面積的減少程度與非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)后預(yù)后較差呈正相關(guān)，表明身體成分在預(yù)后預(yù)測中的潛在效用。此外，WAT丟失的程度與惡病質(zhì)癌癥患者的生存和預(yù)后相關(guān)。
  
  在這項研究中，通過設(shè)置3個時間點（T-1到T-3），團(tuán)隊系統(tǒng)地描述了物理參數(shù)的動態(tài)變化，并在建立的食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）誘導(dǎo)的惡病質(zhì)小鼠模型中，揭示了癌癥誘導(dǎo)的WAT功能障礙。這項研究旨在鑒定源自惡病質(zhì)誘導(dǎo)腫瘤的新型細(xì)胞外囊泡蛋白，闡明所涉及的潛在機(jī)制，并探索其臨床應(yīng)用的潛力。
  
  研究進(jìn)展
  
  GRP75對脂肪細(xì)胞褐變至關(guān)重要
  
  GRP75是一種應(yīng)激誘導(dǎo)的分子伴侶，屬于HSP70家族。傳統(tǒng)上，它作為N端信號肽定位于線粒體中，并調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制，包括折疊、組裝和輸出錯誤折疊的蛋白質(zhì)以進(jìn)行降解。GRP75在腫瘤組織中的過表達(dá)，通常與惡性進(jìn)展呈正相關(guān)。GRP75與血管周圍脂肪組織中的產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞密切相關(guān)，表明GRP75在腫瘤誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞褐變中的關(guān)鍵作用。
  
  GRP75在63個ESCC組織樣本中的表達(dá)，明顯高于相應(yīng)的相鄰正常組織樣本。GRP75表達(dá)與TNM分期之間，具有很強(qiáng)的相關(guān)性。GRP75過表達(dá)與ESCC患者的不良生存率密切相關(guān)。GRP75在其他已知的誘導(dǎo)惡病質(zhì)的癌細(xì)胞分泌的EV中表達(dá)增強(qiáng)，包括C26（小鼠結(jié)腸癌）、HepG2（人肝細(xì)胞癌）和LLC細(xì)胞，表明GRP75的上調(diào)與泛癌惡病質(zhì)有關(guān)。
  
  GRP75對脂肪細(xì)胞褐變至關(guān)重要。
  
  GRP75抑制劑在體外和體內(nèi)減輕脂肪細(xì)胞褐變
  
  GRP75抑制劑withanone（WNN）治療阻礙了細(xì)胞內(nèi)TG的降低，以及基底和質(zhì)子泄漏OCR的增加。WNN處理阻止了脂肪細(xì)胞中UCP1表達(dá)的上調(diào)。WNN有效靶向GRP75和ANT2之間的相互作用。這些結(jié)果表明，WNN在體外抵消GRP75過表達(dá)誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞褐變。
  
  WNN處理的小鼠顯示出NBW的顯著增加，而DMSO處理的組顯示惡病質(zhì)。WNN基本上抑制了YES2荷瘤小鼠的WAT萎縮和骨骼肌萎縮。WNN治療阻止了荷瘤小鼠iWAT中脂肪細(xì)胞大小的減小，表明WNN的抗惡病質(zhì)活性。此外，WNN處理的小鼠表現(xiàn)出對腫瘤生長的顯著抑制，與CDDP處理的小鼠相當(dāng)。WNN治療有效改善了WAT褐變和隨后的惡病質(zhì)狀態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)表明，WNN在體內(nèi)發(fā)揮顯著的抗惡病質(zhì)作用，并抑制ESCC生長。
  
  WNN與CDDP的組合，大大減輕了CDDP誘導(dǎo)的NBW和WAT，以及骨骼肌損失。WNN處理不會對小鼠的主要器官造成全身毒性。這些數(shù)據(jù)表明，WNN改善順鉑誘導(dǎo)的脂肪褐變，而不會引起可檢測的毒性。
  
  GRP75抑制劑在體外和體內(nèi)減輕脂肪細(xì)胞褐變。
  
  研究結(jié)論
  
  脂肪組織內(nèi)容和功能的改變在早期惡病質(zhì)的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，強(qiáng)調(diào)了白色脂肪組織重塑在癌癥惡病質(zhì)發(fā)生和進(jìn)展中的重要性。研究數(shù)據(jù)闡明了腫瘤來源的GRP75與脂肪細(xì)胞之間的通訊，以及GRP75促進(jìn)ANT2-UCP1復(fù)合物形成，以直接引發(fā)脂肪細(xì)胞褐變的分子機(jī)制。這些結(jié)果擴(kuò)展了科學(xué)界對導(dǎo)致惡病質(zhì)發(fā)展的過程的理解，并支持靶向腫瘤來源的GRP75作為早期癌癥惡病質(zhì)干預(yù)的有前途的治療選擇。
  
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