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  中山大學陳劍輝教授團隊：新的胃癌預后標志物和治療靶點
  
  2024-10-23 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  10月18日，中山大學陳劍輝教授研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Tumor-secreted LCN2 impairs gastric cancer progression via autocrine inhibition of the 24p3R/JNK/c-Jun/SPARC axis”的研究論文，本研究旨在探究LCN2在胃癌進展中的功能作用及其調控機制。研究人員觀察到在胃癌患者中，LCN2表達水平與較低的胃癌分級和更好的預后呈正相關。體外和體內實驗表明，LCN2過表達可抑制胃癌的增殖和轉移。轉錄組測序鑒定出分泌型蛋白酸性富半胱氨酸(SPARC)為LCN2下游的關鍵靶點。機制上，c-Jun作為轉錄因子誘導SPARC表達，LCN2通過抑制JNK/c-Jun通路來下調SPARC表達。此外，LCN2通過自分泌信號通路與受體24p3R結合，直接抑制JNK的磷酸化，進而抑制JNK/c-Jun通路。最后，對臨床數(shù)據(jù)的分析顯示，SPARC表達與較低的胃癌分級和更好的預后呈負相關，在胃癌中，LCN2表達與p-JNK、c-Jun和SPARC表達呈負相關。這些發(fā)現(xiàn)表明，LCN2/24p3R/JNK/c-Jun/SPARC軸在胃癌的惡性進展中起著關鍵作用，提供了新的預后標志物和治療靶點。
  
  背景信息
  
  胃癌（GC）是全球第五大常見的癌癥，也是第三大癌癥相關死亡原因。盡管隨著綜合治療的發(fā)展，GC的預后有所改善，但胃癌患者的5年生存率仍低于40%。此外，對于轉移復發(fā)和晚期胃癌的預后仍然令人不滿意，因為其發(fā)生和進展的機制尚不清楚。因此，揭示胃癌的病因、識別新的診斷標志物以及發(fā)現(xiàn)有前途的治療靶點迫在眉睫。
  
  LCN2/NGAL（簡稱LCN2）涉及多種生理功能，包括跨細胞膜的疏水配體運輸、免疫反應調節(jié)、鐵穩(wěn)態(tài)維持和上皮細胞分化促進。同時，LCN2功能失調還與多種人類疾病有關，如肥胖癥、代謝綜合征和心血管疾病。值得注意的是，最近的研究表明，LCN2在包括乳腺癌、結腸癌和胰腺癌在內的多種癌癥中異常表達。此外，LCN2在不同癌癥中的腫瘤學作用已經(jīng)得到研究，揭示了它與癌癥發(fā)生和發(fā)展的密切關系。然而，LCN2在GC中的作用和機制仍不清楚且存在爭議。研究報告表明，LCN2通過下調MMP2來抑制EMT過程，從而抑制GC的進展。然而，另有研究人員提出，LCN2通過不同的分子機制促進GC進展。值得注意的是，先前的單細胞RNA測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在轉移淋巴結（LN）中LCN2的表達水平低于與其配對的原發(fā)性GC部位，這表明LCN2可能與GC進展有關。因此，研究LCN2在GC中的作用至關重要，并值得進一步研究。
  
  LCN2在體外可抑制 GC 細胞的增殖、遷移和侵襲能力
  
  GC細胞系根據(jù)其內源性LCN2水平的高低被選擇用于增效或減效研究。研究人員通過逆轉錄-定量聚合酶鏈反應(RT-qPCR)和蛋白質免疫印跡法驗證了LCN2穩(wěn)定過表達和敲低的效率。細胞計數(shù)試劑盒(CCK-8)實驗表明，LCN2過表達抑制GC細胞增殖，而LCN2敲低則表現(xiàn)出相反的效果。研究人員使用遷移和傷口愈合實驗用于評估LCN2對GC細胞遷移和侵襲的影響。結果表明，LCN2過表達延緩了傷口愈合，降低了遷移和侵襲能力。相反，在LCN2敲低后，這些能力顯著增強。最后，克隆形成實驗表明，LCN2過表達導致克隆數(shù)量減少，而LCN2敲低促進了克隆形成。綜上所述，這些結果表明LCN2在體外抑制GC細胞的增殖、遷移和侵襲能力。
  
  LCN2在體外可抑制 GC 細胞的增殖、遷移和侵襲能力
  
  LCN2在體內能抑制GC的生長和轉移
  
  為了驗證體外分析的結果，研究人員利用異種移植模型研究了LCN2在腫瘤生長和轉移中的作用。在裸鼠中，MGC803細胞（MGC-803-LCN2）中LCN2的過表達降低了腫瘤體積和重量。此外，LCN2過表達組中Ki-67陽性細胞的數(shù)量顯著減少，而E-cadherin陽性細胞的數(shù)量增加。為了研究LCN2對GC血源性轉移的體內影響，研究人員將MGC803-載體或MGC803-LCN2細胞注射到裸鼠尾靜脈中以建立肺轉移模型。與載體組相比，LCN2過表達組在注射后40天的轉移結節(jié)顯著減少。此外，為了確定LCN2對GC淋巴轉移的影響，研究人員使用裸鼠腘窩淋巴結轉移模型模擬GC的定向引流和轉移。與載體組相比，在模型建立32天后，LCN2過表達組的淋巴結體積顯著減小，淋巴轉移率也較低?？傊@些觀察結果表明LCN2在體內也抑制GC的生長和轉移。
  
  胃癌中LCN2、SPARC和c-Jun的臨床意義
  
  最后，研究人員評估了在體外研究中發(fā)現(xiàn)的LCN2/JNK/c-Jun/SPARC軸在GC中的臨床相關性。研究人員發(fā)現(xiàn)，與匹配的非腫瘤組織相比，GC組織中SPARC表達顯著上調，并且在TCGA隊列中，SPARC的表達水平與較高的腫瘤分級呈正相關。同樣，在隊列中，RT-qPCR和蛋白質免疫印跡顯示，與匹配的非腫瘤組織相比，GC組織中SPARC和c-Jun的表達顯著上調，SPARC表達與GC分級呈正相關。此外，在TCGA數(shù)據(jù)庫和隊列中，SPARC和c-Jun的過表達與GC患者的總生存期縮短有關。而且，研究人員還觀察到，在GC中，SPARC表達與N-cadherin、MMP2和MMP9的表達呈正相關。對TCGA和本研究隊列中GC組織中LCN2、c-Jun和SPARC表達水平的分析顯示，LCN2與c-Jun和SPARC的表達水平呈負相關，c-Jun與SPARC的表達呈正相關。IHC還揭示了低表達LCN2與高水平p-JNK、c-Jun和SPARC在GC組織中的表達相關?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明LCN2/JNK/c-Jun/SPARC軸在GC的生長和轉移中起著廣泛的作用。
  
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