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  上海交大合作發(fā)文：有前景的膽囊癌預(yù)后分層和治療策略
  
  2024-11-06 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月4日，上海交大與浙江大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Super-Enhancer Reprograming Driven by SOX9 and TCF7L2 Represents Transcription-Targeted Therapeutic Vulnerability for Treating Gallbladder Cancer”，本研究中，為了研究GBC中的超級(jí)增強(qiáng)子（SE），研究人員對(duì)多種GBC組織和細(xì)胞系樣本的H3K27ac的基因組分布進(jìn)行了分析，以建立SE景觀及其相關(guān)的核心調(diào)節(jié)回路(CRC)。研究人員通過(guò)CRC分析確定的兩個(gè)主轉(zhuǎn)錄因子候選因子——膽管譜系因子SOX9和Wnt信號(hào)通路效應(yīng)因子TCF7L2，在CRC分析中被確認(rèn)為共同占據(jù)彼此的SE區(qū)域，形成一種相互調(diào)節(jié)的環(huán)路，驅(qū)動(dòng)了一部分GBC的癌基因重編程。SOX9/TCF7L2雙高表達(dá)的GBC細(xì)胞高度依賴于這兩種TF，并富集與干細(xì)胞性、ErbB和Wnt通路相關(guān)的SE相關(guān)基因標(biāo)志物。具有更多此類GBC細(xì)胞的患者預(yù)后明顯更差。此外，研究人員在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SOX9/TCF7L2雙高表達(dá)的GBC預(yù)臨床模型對(duì)SE靶向CDK7抑制療法敏感。綜上所述，這項(xiàng)研究為理解GBC中預(yù)后較差的亞群的表觀遺傳機(jī)制提供了新見(jiàn)解，并為將來(lái)的臨床試驗(yàn)中治療這些GBC患者提供了有前景的預(yù)后分層和治療策略。
  
  背景信息
  
  膽囊癌（GBC）是一種罕見(jiàn)但高度侵襲性的惡性腫瘤，5年生存率為5% ~ 10%。膽囊癌中腺癌（GBAC）占多數(shù)，而鱗狀細(xì)胞癌（GBSCC）罕見(jiàn)，僅占1% ~ 4%。手術(shù)和細(xì)胞毒性化療作為標(biāo)準(zhǔn)療法只能提供姑息，幾乎所有患者終都死于該病。本研究團(tuán)隊(duì)和其他同事已經(jīng)在基因組水平上對(duì)膽囊癌進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)了高頻突變，如TP53和ERBB2等。然而，其穩(wěn)健的遺傳異質(zhì)性使突變靶向治療的機(jī)會(huì)非常有限。因此，需要其他的方法來(lái)進(jìn)一步剖析膽囊癌的生物學(xué)基礎(chǔ)，并尋找有效的治療策略。
  
  增強(qiáng)子是調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄模式的重要表觀遺傳元件。活性增強(qiáng)子由H3K27Ac和各種轉(zhuǎn)錄輔因子（如MED1和BRD4）標(biāo)記。在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中，增強(qiáng)子的基因組分布表現(xiàn)出類似的不對(duì)稱模式，有一個(gè)獨(dú)特的亞群（3%-5%）顯示出組蛋白乙酰化和輔因子募集的顯著富集（高達(dá)40%）。這些增強(qiáng)子通常被稱為超級(jí)增強(qiáng)子（SE），它們控制細(xì)胞身份基因的表達(dá)。在癌癥中，超級(jí)增強(qiáng)子經(jīng)歷廣泛的重編程并導(dǎo)致癌基因的異常轉(zhuǎn)錄激活。這種重編程由幾個(gè)主轉(zhuǎn)錄因子（TFs）控制，它們形成了一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的SE驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，稱為核心調(diào)節(jié)回路（CRC）。在這個(gè)前饋網(wǎng)絡(luò)中，主控轉(zhuǎn)錄因子不僅協(xié)同編排SE重編程，而且本身也作為SE相關(guān)的靶基因。
  
  SOX9-TCF7L2雙高GBC模型在體外和體內(nèi)對(duì)SE靶向CDK7抑制療法敏感
  
  研究人員測(cè)試了CDK7抑制療法是否也能有效治療SOX9-TCF7L2雙高GBC。研究顯示，DepMap項(xiàng)目的全基因組CRISPR篩選結(jié)果顯示，在測(cè)試的所有GBC細(xì)胞系中，無(wú)論SOX9和TCF7L2的表達(dá)水平如何，CDK7都顯示出強(qiáng)烈的腫瘤依賴性。研究人員還在不同的GBC模型中進(jìn)行了平行的體外和體內(nèi)CRISPR篩選，使用了定制的表觀遺傳靶向sgRNA庫(kù)：雙高NOZ模型和雙低GBC-SD模型。結(jié)果在體外和體內(nèi)獨(dú)立且一致地證實(shí)了GBC模型中CDK7的致癌依賴性，進(jìn)一步證實(shí)了其作為GBC治療靶點(diǎn)的潛力。
  
  接下來(lái)，研究人員用五種GBC細(xì)胞系（JXQ-3D-4786、JXQ-3D-902R2、JXQ-3D-4494、NOZ和GBC-SD）評(píng)估了CDK7抑制劑THZ1的劑量反應(yīng)，以L-2F7和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞系RPE-1作為非惡性對(duì)照。值得注意的是，所有研究的GBC細(xì)胞系對(duì)THZ1的敏感性均高于非惡性對(duì)照，這表明CDK7抑制療法可能對(duì)GBC具有潛在的治療窗口。可是，研究人員注意到SOX9-TCF7L2雙高表達(dá)的GBC細(xì)胞系（NOZ和JXQ-3D-4786）的IC50值明顯低于其他細(xì)胞系。在用THZ1治療SOX9-TCF7L2雙高表達(dá)的GBC細(xì)胞系時(shí)，研究人員觀察到CDK7抑制劑的靶向活性，即隨著劑量的增加，RNA聚合酶II的C端區(qū)域（CTD）的磷酸化水平逐漸降低。這一觀察結(jié)果暗示，這些GBC細(xì)胞系中由SOX9-TCF7L2驅(qū)動(dòng)的SE驅(qū)動(dòng)的CRC可能賦予它們對(duì)SE靶向轉(zhuǎn)錄抑制干預(yù)的高度敏感性。
  
  圖1：靶向SE的CDK7抑制劑THZ1抑制SOX9-TCF7L2雙重高表達(dá)的GBC
  
  為了更好地理解其分子機(jī)制，研究人員對(duì)THZ1處理后的NOZ細(xì)胞（0.1 μM，8小時(shí)）進(jìn)行了RNAseq分析。如圖1C-E所示，盡管THZ1治療導(dǎo)致NOZ細(xì)胞的全球轉(zhuǎn)錄關(guān)閉，但對(duì)與SE相關(guān)的靶基因和CRC TF基因的抑制作用明顯大于對(duì)維持細(xì)胞基本功能的基因的抑制作用，這支持了通過(guò)CDK7抑制治療優(yōu)先抑制SEs的假設(shè)。這些發(fā)現(xiàn)通過(guò)qRT-PCR和Western blot得到了驗(yàn)證。GSEA結(jié)果還顯示，CDK7抑制可抑制多個(gè)與SOX9-TCF7L2相關(guān)的下游惡性表型標(biāo)志物。
  
  研究人員通過(guò)使用兩種皮下GBC異種移植模型進(jìn)一步驗(yàn)證了THZ1對(duì)GBC的體內(nèi)治療效果。與體外數(shù)據(jù)一致，免疫缺陷小鼠移植NOZ細(xì)胞后，THZ1治療顯著降低了腫瘤負(fù)荷，而與對(duì)照組相比，體重未出現(xiàn)顯著變化。此外，免疫組化染色顯示，THZ1治療組小鼠的細(xì)胞增殖減少、細(xì)胞凋亡增加，并且SOX9和TCF7L2的表達(dá)降低。在PDX-DXE模型中也觀察到了類似的結(jié)果，該模型的特點(diǎn)是SOX9和TCF7L2的表達(dá)水平較高。
  
  為了進(jìn)一步闡明CDK7在治療GBC方面的治療潛力，研究人員評(píng)估了另外兩種選擇性CDK7抑制劑SY-1365和CT7001的效果。研究顯示，SY-1365和CT7001（與THZ1類似）能夠有效抑制SE驅(qū)動(dòng)的SOX9和TCF7L2在GBC中的轉(zhuǎn)錄，并且對(duì)SOX9-TCF7L2雙高表達(dá)的GBC細(xì)胞具有更高的敏感性。
  
  結(jié)論
  
  綜合這些結(jié)果表明，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，SOX9-TCF7L2雙高表達(dá)的GBC模型對(duì)SE靶向CDK7抑制劑敏感，因此揭示了一種靶向更嚴(yán)重GBC的新穎且有效的治療策略。
  
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