10款三特異性抗體創(chuàng)新藥在中國獲批臨床
11月7日，維立志博就一款臨床前CD19xBCMAxCD3三特異性抗體新藥LBL-051達成超6億美元合作；而幾日前，恩沐生物也就在研的CD3/CD19/CD20T細胞Engager三特異性抗體與葛蘭素史克（GSK）達成授權合作。這些進展也再次引起行業(yè)對三特異性抗體這種新藥類型的關注。
根據《自然》雜志子刊Nature Reviews Drug Discovery此前發(fā)表的一篇綜述文章介紹，三特異性抗體也被認為是新一代雙特異性抗體（bsAbs）技術形式，旨在克服現有bsAbs療法的局限。相比于bsAbs，三抗新藥能夠與三個靶標結合，往往能夠誘發(fā)更深的疾病緩解或帶來更好的安全性。
今年以來，三特異性抗體新藥的研發(fā)也不斷迎來進展。根據中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網以及公開資料，2024年以來，有至少10款三抗1類新藥在中國獲批IND，進入臨床研究階段。這些新藥擬開發(fā)的適應癥包括惡性實體瘤、血液系統腫瘤以及自身免疫性疾病。本文將對這些三抗1類新藥進行介紹。
博銳生物、恩沐生物：BR115
作用機制：靶向HER2的三抗
適應癥：晚期實體瘤
2024年1月，博銳生物和恩沐生物聯合開發(fā)的1類新藥BR115（CMG6A19）注射液獲批臨床，擬開發(fā)治療晚期惡性實體瘤。據博銳生物新聞稿介紹，BR115基于恩沐生物創(chuàng)新三抗技術開發(fā)，可特異性結合腫瘤細胞表面的HER2 ECD2和/或HER2 ECD4，并同時與T細胞表面的CD3分子結合，從而將T細胞募集到靶細胞附近，重新定向T細胞的殺傷作用，誘導T細胞活化，裂解靶細胞；此外，BR115還可以雙重阻斷HER2下游信號，抑制腫瘤細胞生長。
與傳統雙抗藥物相比，BR115能選擇性地殺傷HER2高表達腫瘤細胞，而對HER2正常水平表達組織作用大幅減弱，具有更好的腫瘤特異性和安全性；對HER2抗原突變引起的腫瘤逃逸和復發(fā)具有預防作用。目前，BR115注射液正在晚期惡性實體腫瘤患者中開展單藥治療的1期臨床研究。
強生：JNJ-80948543注射液
作用機制：CD79b/CD20/CD3三特異性T細胞重定向抗體
適應癥：淋巴細胞惡性腫瘤
2024年3月，強生（Johnson & Johnson）1類新藥JNJ-80948543注射液在中國獲批臨床，擬開發(fā)治療淋巴細胞惡性腫瘤。公開資料顯示，這是一款新型CD79b/ CD20/CD3三特異性T細胞重定向抗體，它可與T細胞上的CD3抗原以及B細胞上的CD79b和CD20結合，從而導致惡性B細胞溶解。
根據強生公開資料介紹，與雙特異性抗體相比，該三特異性抗體能以增強的親和力來增強效力，并在存在非同源細胞群的情況下更大限度地根除腫瘤，從而提高治療效果。目前，該產品正在針對多種血液腫瘤開展正在國際范圍內（包括中國）開展1期臨床研究，用于治療慢性淋巴細胞白血病和B細胞非霍奇金淋巴瘤。
先聲再明：注射用SIM0500
作用機制：GPRC5D/BCMA/CD3三抗
適應癥：多發(fā)性骨髓瘤
2024年3月，先聲再明1類新藥注射用SIM0500獲批臨床，擬用于治療復發(fā)難治性骨髓瘤成人患者。根據先聲再明公開資料，這是一款人源化GPRC5D-BCMA-CD3三特異性抗體，通過先聲再明自有的T細胞銜接器多特異性抗體技術平臺開發(fā)。它通過低親和力高靶向激活的CD3抗體，與抗腫瘤相關抗體組合，形成特異性靶向腫瘤的T細胞激活藥物，具有多個抗體效應的協同作用。該產品目前正在中美兩國同步進行臨床開發(fā)，且已經獲得美國FDA授予快速通道資格，針對適應癥為既往接受過≥3線治療的多發(fā)性骨髓瘤。
輝瑞：PF-07264660注射液、PF-07275315注射液
作用機制：抗IL-4/IL-13/IL-33三抗、抗IL-4/IL-13/TSLP三抗
適應癥：特應性皮炎
2024年6月，輝瑞（Pfizer）兩款三特異性抗體1類新藥在中國獲批臨床，均擬開發(fā)治療成人中度至重度特應性皮炎。根據輝瑞公開資料，這兩款產品為該公司炎癥和免疫管線中的新分子實體。其中PF-07264660為抗IL-4/IL-13/IL-33三抗，PF-07275315為抗IL-4/IL-13/TSLP三抗。這兩款三特異性抗體在更有效阻斷IL-4/IL-13信號通路的同時，可以通過抑制TSLP產生更廣泛的效果，或者通過抑制IL-33通路進一步抑制瘙癢，有望對治療特應性皮炎產生更好的療效。
目前，輝瑞正在開展國際多中心（含中國）的2期臨床研究，在中度至重度特應性皮炎成人研究參與者中研究PF-07275315和PF-07264660的療效和安全性。
齊魯制藥：注射用QLS4131
作用機制：三抗
適應癥：多發(fā)性骨髓瘤
2024年7月，齊魯制藥申報的1類新藥注射用QLS4131獲批臨床，擬開發(fā)治療多發(fā)性骨髓瘤。根據ClinicalTrials官網資料，QLS4131是一款三特異性人源化抗體。齊魯制藥正在開展一項1期臨床研究，評估QLS4131治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的安全性、耐受性、藥物動力學和初步抗腫瘤活性。該研究擬在中國開展，預計持續(xù)2年。
信達生物：IBI3003
作用機制：GPRC5D/BCMA/CD3三抗
適應癥：多發(fā)性骨髓瘤
2024年7月，信達生物1類新藥IBI3003獲批臨床，擬開發(fā)治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。根據信達生物公開資料，這是一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗產品。目前，信達生物正在開展IBI3003在復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤受試者中的1/2期、國際多中心、開放標簽、人體研究。
神州細胞：SCTB41注射液
作用機制：三抗產品
適應癥：晚期惡性實體瘤
2024年8月，神州細胞1類新藥SCTB41注射液獲批臨床，擬用于治療晚期惡性實體瘤。根據神州細胞公告介紹，SCTB41為該公司以差異化優(yōu)勢為目標自主研發(fā)的針對多種實體瘤免疫治療三特異性抗體注射液。本次獲批臨床，擬用于單藥治療晚期惡性實體瘤。神州細胞目前正在進行一項評估SCTB41用于治療晚期惡性實體瘤患者的1/2期臨床試驗。
匯宇制藥：注射用HY07121
作用機制：靶向PD-1/TIGIT/IL-15的三靶點抗體融合蛋白
適應癥：晚期實體瘤
2024年9月，匯宇制藥全資子公司匯宇海玥醫(yī)藥申報的1類新藥注射用HY07121獲批臨床，擬用于晚期實體瘤患者。根據匯宇制藥公告，這是一款抗PD-1、抗TIGIT、IL-15/IL-15Rα三靶點抗體融合蛋白。體外藥效學研究表明，該產品通過特殊設計獲得的多抗分子在等摩爾數情況下，刺激人免疫細胞因子IFN-γ分泌水平比三個靶點聯合用藥表現出更優(yōu)的潛力。該產品具備增強腫瘤免疫治療療效及克服免疫耐藥的作用機制。該產品目前正在進行治療晚期惡性實體瘤的1/2期研究。
阿斯利康：AZD5492
作用機制：CD20×TCR×CD8三抗
適應癥：B細胞惡性腫瘤
2024年10月，阿斯利康（AstraZeneca）的AZD5492在中國獲批臨床，擬用于治療復發(fā)性或難治性B細胞惡性腫瘤。公開資料顯示，這是一款CD20×TCR×CD8三特異性抗體，是由CD8引導的T細胞銜接器。臨床前研究顯示，與傳統的CD20xCD3 T細胞銜接器相比，AZD5492能夠通過優(yōu)先連接CD8+T細胞來誘導一定程度的B細胞殺傷，同時減少CD4+T細胞的活化和相關的細胞因子產生。此前，阿斯利康已經在美國、澳大利亞等國家開展了AZD5492治療復發(fā)/難治性B細胞惡性腫瘤的1/2期臨床研究。
除了上述新藥，百濟神州在研的EGFR/MET三特異性抗體BG-T187已經于今年9月在中國申報IND，諾華（Novartis）潛在“first-in-class”抗CD3/CD19/CD2三特異性抗體PIT565也已經于幾日前在中國申報IND，預計不久后也將在中國正式進入臨床研究階段。此外，還有多款三特異性抗體創(chuàng)新藥已經在中國開展臨床，比如惠和生物的CD19/CD3/CD28的三特異性抗體CC312凍干粉針劑、澤璟制藥CD3×DLL3×DLL3三特異性抗體注射用ZG006等等，此處不再一一介紹。
希望這些在研新藥后續(xù)臨床研究順利進行，早日為患者帶來更好的治療選擇。
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