三陰性乳腺癌細(xì)胞系中PTEN的丟失與AZD8186敏感性顯著相關(guān)
Ocosu-Brackett等人的圖6“AZD8186與抗PD1結(jié)合對(duì)同基因模型的影響”的特征為《Oncotarget》第11期的封面。
體外細(xì)胞生存力測(cè)定和免疫印跡表明，三陰性乳腺癌細(xì)胞系中PTEN的丟失與AZD8186敏感性顯著相關(guān)。
AZD8186與紫杉醇，eribulin結(jié)合對(duì)PTEN丟失細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制具有協(xié)同作用。
AZD8186在PTEN缺陷型BP小鼠黑素瘤異種移植模型中顯著增強(qiáng)了抗PD1抗體的抗腫瘤功效，但在PTEN野生型CT26異種移植模型中則沒有。
在體外，進(jìn)行細(xì)胞增殖和集落形成測(cè)定以確定細(xì)胞對(duì)AZD8186的敏感性。
AZD8186在缺乏PTEN的TNBC細(xì)胞系中具有單藥功效，但在體內(nèi)具有有限的單藥功效。
來自德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)博士安德森癌癥中心的外科腫瘤學(xué)系，研究癌癥治療學(xué)系，乳腺癌外科系以及Franka Meric-Bernstam博士美國德克薩斯州休斯頓的研究中心說：“磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/ AKT / mTOR途徑是許多促進(jìn)正常細(xì)胞分化，增殖和存活的生理細(xì)胞過程的重要調(diào)節(jié)劑?！?/span>
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/ AKT / mTOR途徑是促進(jìn)正常細(xì)胞分化，增殖和存活的許多生理細(xì)胞過程的重要調(diào)節(jié)劑。
-研究癌癥治療學(xué)系，乳房外科腫瘤學(xué)系和謝赫·哈利法·本·扎耶德·阿勒納哈揚(yáng)(Sheikh Khalifa Bin Zayed Al Nahyan)個(gè)性化癌癥治療研究所Funda Meric-Bernstam博士
mi RNA突變，拷貝數(shù)丟失，表觀遺傳沉默和PTEN蛋白下調(diào)可導(dǎo)致PTEN功能失活，導(dǎo)致PI3K / AKT / mTOR途徑活化，繼而增加了腫瘤在多種固體中的生長(zhǎng)，侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤包括乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，前列腺癌，腎細(xì)胞癌，肝細(xì)胞癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和大腸癌。
PTEN的喪失和PI3K信號(hào)的增加與激素受體陽性乳腺癌對(duì)曲妥珠單抗和內(nèi)分泌治療的耐藥性以及三陰性乳腺癌的預(yù)后不良有關(guān)。
在體外，他們通過消耗編碼PI3K的PIK3CB揭示了PTEN缺陷型腫瘤的顯著生長(zhǎng)抑制作用，而在相應(yīng)的PTEN缺陷型腫瘤中，分別抑制PIK3CA或編碼PI3K和PI3K的PIK3CD卻沒有這種生長(zhǎng)抑制作用。
因此，PI3K亞型是PTEN缺失型癌癥中異常增殖的驅(qū)動(dòng)因素，因此，PI3K是治療PTEN缺陷型TNBC的有希望的靶標(biāo)。AZD8186是PI3K的選擇性強(qiáng)效小分子抑制劑，對(duì)PI3K亞型具有額外的活性。
該梅里克- Bernstam研究小組得出的結(jié)論在他們Oncotarget論文，“這些結(jié)果為AZD8186在PTEN缺陷型實(shí)體瘤中的抗腫瘤功效提供了臨床前證據(jù)。AZD8186在缺乏PTEN的TNBC細(xì)胞系中具有單藥功效，在體內(nèi)具有適度的單藥功效。此外，AZD8186增強(qiáng)了紫杉醇的抗腫瘤功效，但在免疫抑制模型中使用這種組合可觀察到穩(wěn)定和進(jìn)行性疾病。在具有免疫能力的模型中，AZD8186與抗PD1組合可導(dǎo)致PTEN缺陷型BP腫瘤消退。我們意識(shí)到，雖然AZD8186敏感性與PTEN丟失存在關(guān)聯(lián)，但只能推測(cè)因果關(guān)系?？偠灾M管需要進(jìn)一步了解這些組合的活動(dòng)機(jī)制，”
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