12月27日，中國科學技術大學/安徽醫(yī)科大學研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“GPR37-enhanced ubiquitination of ATP1A1 inhibits tumor progression and radiation resistance in esophageal squamous cell carcinoma”的研究論文，本研究中，GPR37 被確定為促進食管鱗狀細胞癌（ESCC）放射增敏的關鍵因素。研究人員發(fā)現(xiàn) GPR37 在 ESCC 中低表達，尤其是在對放療有耐藥的腫瘤中。從功能上看，GPR37 不僅能夠克服 ESCC 的放療耐藥，還能抑制其增殖、遷移和侵襲。從機制上講，GPR37 與 ATP1A1 蛋白相互作用，有效促進其泛素化誘導的降解，從而限制 AKT/mTOR 信號通路的激活。此外，GPR37 可通過外泌體轉運至受體細胞，并抑制受體細胞的惡性行為?？傮w而言，這些研究結果表明，GPR37-ATP1A1 軸有可能成為治療食管鱗狀細胞癌（ESCC）的治療靶點，尤其是用于克服放射耐藥。
背景信息
食管癌在全球癌癥死亡率中排名第六，是世界上常見的胃腸道癌癥之一。它主要分為兩種類型：食管腺癌（EAC）和食管鱗狀細胞癌（ESCC），后者約占所有病例的 90%。通常，局部晚期 ESCC 采用放療（RT）、放化療（CRT）或新輔助 CRT 后手術治療。因此，放療在治療方案中起著核心作用，尤其是對于那些無法或不愿接受手術的 ESCC 患者。然而，接受放療的患者中多達 80% 因腫瘤復發(fā)或放射場內的遠處轉移而治療失敗。這種失敗部分歸因于存在放療耐藥細胞，無論是固有的還是由放療誘導的。因此，放療在 ESCC 患者中的療效對其預后至關重要，這凸顯了更深入地了解 ESCC 進展和放療耐藥的分子基礎及靶點的必要性。
GPR37 屬于 GPCRs家族，也被稱為Pael-R。GPR37 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達，迄今為止的大多數(shù)研究都集中在它與神經(jīng)疾病的關系上，包括帕金森病、炎癥、疼痛、自閉癥和腦瘤。在腫瘤學領域，已有證據(jù)表明 GPR37 在某些類型腫瘤的惡性進展中發(fā)揮著關鍵作用。值得注意的是，它已被觀察到能增強肺癌和結腸癌的增殖和轉移。相反，在肝細胞癌和多發(fā)性骨髓瘤細胞黏附模型中，GPR37 的表達降低，其下調與這些腫瘤的進展和不良預后有關。因此，GPR37 的確切功能取決于腫瘤類型。尤其是，在之前的一項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) GPR37 是在放療耐藥性衍生的食管鱗狀細胞癌（ESCC）細胞系中表達下調顯著的基因。然而，GPR37 的表達及其調控機制、確切的生物學功能，尤其是其在 ESCC 放療耐藥中的作用和機制仍不清楚。
GPR37 抑制食管鱗狀細胞癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力
研究發(fā)現(xiàn)表明，GPR37 表達水平較低的 ESCC 組織可能會出現(xiàn)細胞增殖、侵襲和轉移增加的情況。從功能上看，CCK-8 檢測表明，GPR37 過表達的 KYSE150 細胞增殖顯著減少，而 GPR37 敲低的 KYSE450 細胞增殖活性增加。傷口愈合實驗顯示，GPR37 過表達的 KYSE150 細胞的傷口愈合速度比對照細胞慢。與此一致的是，遷移實驗表明，GPR37 過表達時細胞遷移減少。相反，GPR37 敲低增強了 KYSE450 細胞的遷移能力。此外，GPR37 還顯著降低了 ESCC 細胞的侵襲能力，這一點通過侵襲實驗得到了證實。另外，研究人員的觀察還表明，在 GPR37 過表達的情況下，E-鈣黏蛋白的蛋白表達顯著上升，而 N-鈣黏蛋白的表達則有所下降。此外，GPR37 還顯著抑制了驅動上皮間質轉化（EMT）的關鍵轉錄因子 Slug 的表達。這表明 GPR37 能夠抑制 EMT，從而抑制食管鱗狀細胞癌（ESCC）的細胞遷移和侵襲。
圖1：GPR37 過表達和敲低對食管鱗狀細胞癌增殖、遷移和侵襲的影響
隨后，為了評估 GPR37 對食管鱗狀細胞癌（ESCC）體內轉移的影響，研究人員采用了肺轉移模型。研究人員將 10 只 Balb/c 裸鼠隨機分為兩組，每組 5 只，一組接受 KYSE150 細胞尾靜脈注射，另一組接受過表達 GPR37 的 KYSE150 細胞尾靜脈注射。九周后，研究人員對可見的肺轉移結節(jié)進行了計數(shù)和分析。圖 1H、I 中的數(shù)據(jù)表明，接受過表達 GPR37 的 KYSE150 細胞的裸鼠肺部轉移結節(jié)數(shù)量顯著減少。對肺轉移病灶進行蘇木精 - 伊紅（H&E）染色進一步證實了這些發(fā)現(xiàn)。
總之，證據(jù)表明 GPR37 是食管鱗狀細胞癌細胞進展的抑制因子。
外泌體 GPR37 能夠影響食管鱗狀細胞癌細胞的行為和放射敏感性
體內實驗表明Exo-GPR37也能抑制食管鱗癌的增殖。劃痕實驗、遷移實驗和凋亡實驗表明，Exo-GPR37分別抑制食管鱗癌細胞的遷移、侵襲和增強其放射敏感性。蛋白質免疫印跡實驗結果顯示，Exo-GPR37通過AKT/mTOR信號通路對ESCC細胞發(fā)揮作用。研究人員將PKH26標記的外泌體與HEEC細胞進行共培養(yǎng)實驗。研究結果表明，HEEC細胞對外泌體的內化效率明顯低于ESCC細胞。研究人員還評估了放療后HEEC的凋亡比例。這些發(fā)現(xiàn)表明，GPR37通過外泌體介導調節(jié)受體細胞內的蛋白水平，而外泌體又有可能調節(jié)腫瘤表型。這一見解表明，增強外泌體的治療潛力可能是提高ESCC治療療效的可行策略。
結論
本研究證明，GPR37 能夠抑制食管鱗狀細胞癌（ESCC）細胞的增殖、轉移和放射耐藥。GPR37 水平可作為 ESCC 細胞增殖和轉移行為的生物學指標，以及導致放射耐藥的關鍵基因。它是 ESCC 臨床治療中一個很有前景的重要分子靶點。
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